ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ: Δεύτερο κεφάλαιο: Σχέση των φυσικών ιδιοτήτων και της χημικής δομής ενός φαρμάκου με την βιολογική του δράση

ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ:  Δεύτερο κεφάλαιο: Σχέση των φυσικών ιδιοτήτων και της χημικής δομής ενός φαρμάκου με την βιολογική του δράση

της Δήμητρας Σπανού χημικού, καθηγήτριας στο 1ο Γυμνασιο Δάφνης

υπό κατασκευή

 

Ο πρώην αστυνομικός,χαμογέλασε και είπε

_Ναι. Την γνώρισα! Είναι από την παρτίδα των φυλακισμένων που ελευθέρωσα για να μην πέσουν στα χέρια των Γερμανών

-Γιατί λιγοθύμησες;

-Σφίκτηκα για να μη μιλήσω. Πήγα να τη φωνάξω.

Μ΄ένα λόγο της , ίσως θάλλαζαν όλα. Πολλοί λόγοι μ' εμποδίσανε την τελευταία στιγμή. Πρώτα η ίδια η κοπέλλα. Τέτοια στιγμή δεν είχα δικαίωμα να ξεκαθαρίζω λογαριασμούς για προσωπικό όφελος. Θάταν ασέβεια να αλλάξεις την ατμόσφαιρα ακόμη κι αν πλάνταζες. Έπειτα είχα εμπιστοσύνη πως ότι έκανες σε βάρος μου είχε κάποιο σοβαρό λόγο.

από τα άπαντα Θέμου Κορνάρου "Με τα παιδια της θύελλας"

Φυσικοχημικοί παράγοντες επιρρεάζουν την δράση ενός φαρμάκου

Θερμοκρασία: Συνύθως κρατείται μέσα σε σταθερά όρια σε ομοιόθερμους οργανισμούς, εκτός περιπτώσεων που υπάρχει πυρετός ή υποθερμία

Η συγκέντρωση , η προσρόφηση, η ώσμωση η συσσώρευση λόγω κοινών φυσικοχημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου στα βιολογικά υγρά και μεμβράνες 

Διαλυτότητα:Τα φάρμακα διαλύονται σε πολικούς διαλύτες όπως το νερό, η αλκοόλη και σε μη πολικούς όπως οι λιπαρές ουσίες . Η διαλυτότητα του φαρμάκου, επιρρεάζει την μεταφορά του φαρμάκου από την θέση χορήγησης στην κυκλοφορία του αίματος κσι επομένως την  δραστικότητά του.

Η διαλυτότητα στο νερό επιρρεάζεται από τις επιφανειακές χαρακτηριστικές ομάδες του. Υπάρχουν ομάδες που ευνοούν την διαλυτότητα άλλες πολύ (όπως -OO2SNa, -COONa, SO3Na, -OSO2H, So2H) 

άλλες λιγότερο (όπως -ΟΗ, -SH, C=O, -CHO, -NO, -NH2, RHN-, R2N-)

κι άλλες είναι λιπόφιλες όπως αλειφατικές αλυσίδες, αρύλο και αλκύλο ομάδες, πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες,

Οι ενώσεις που περιλαμβάνουν λιπόφιλες και υδρόφιλες ομάδες ελλατώνουν την επιφανειακή τάση και διακρίνονται σε μη ιονικούς (Π,χ, εστέρας γλυκερίνης) και ιονικούς στους οποίους η διαλυτότητα αυξάνει με την αύξηση του ιονισμού.

Τα ένζυμα που ενεργοποιούν κάθε είδος φαρμάκου

 Η σύνδεση ενός φαρμάκου με έναν υποδοχέα και πως επιρρεάζεται η αποτελεσματικότητα της δράσης του

Για να δράσει το φάρμακο πρέπει να συνδεθεί με  έναν υποδοχέα που είναι κάποιο βιομόριο όπως ένζυμο, νουκλεϊνικό οξύ, ή πολυμερές των μεμβρανών

Η αποτελεσματικότητα στην σύνδεση φαρμάκου και υποδοχέα, επιρρεάζει την δραστικότητά εφ όσον υπάρχουν πιθανόν συνέπειες στην κινητική , την κατανομή και την απέκκρισή τους.

 

Συνήθως το φάρμακο σχηματίζει με τον υποδοχέα δεσμούς σε δυο ή περισσότερες θέσεις με τον σχηματισμό συμπλόκου ουσίας

Οι δεσμοί που δεν είναι ομοιοπολικοί, είναι λιγότερο σταθεροί, όπως δίπολα, wan der waals, γέφυ Ανταγωνιστικά, μρα υδρογόνου, ιοντικοί   

 

Παραδείγματα φάρμακων που δρουν σε υποδοχεις

Αναστολή δράσης κάποιου ενζύμου 

Το φάρμακο συνδέεται με το ένζυμο και αναστέλει την δράση του, με τους παρακάτω τρόπους

α Ανταγωνιστικά, όταν συνδέεται σε ενεργό κέντρο του ενζύμου ή γενικά σε περιοχή που πρέπει να συνδεθεί το υπόστρωμα και έτσι εμποδίζει την σύνδεση του.

β. Μη Ανταγωνιστικά, όταν συνδέονται σε άλλη θέση από το ενεργό κέντρο, προκαλούνται όμως κάποιες μεταβολές στην στερεοχημεία του ενζύμου που δυσκολεύουν την πρόσδεση του υποστρώματος  Εδώ συνήθως η δομή του φαρμάκου δεν μοιάζει με αυτήν του υποστρώματος

γ. Οι συναγωνιστικοί αναστολείς που σχηματίζουν σύμπλοκο με το σύμπλοκο ενζύμου -υποστρώματος και εμποδίζουν έτσι την διάσπασή του σε προϊόντα

Image result for angiotensin peptide chain inhibits ACE chemical structure

Εδώ , To φάρμακο αγγειοτενσίνη υδρολύει το ένζυμο ακετονυλεστεράση. Αυτό συμβαίνει επειδή,

Το μεταλλοένζυμο αυτό περιέχει Zn. To μέταλλο της ακετονυλεστεράσης Ακετονυλεστεράσης εμπλέκεται με το καρβονύλιο του πεπτιδικού δεσμού της αγγειοτενσίνης. Το καρβονύλιο γίνεται περισσότερο ηλεκτρόφιλο και διευκολύνεται  

η πυρηνόφιλη προσβολή με αποτέλεσμα την υδρόλυση του πεπτιδ

Διαφορετική δράση ισομερών του φαρμάκου

Τα ισομερή ενός φαρμάκου πολλές φορές διαφέρουν στην φαρμακευτική τους δράση γιατί λόγω της  διαφοράς στην στερεοδομή τους επιρρεάζεται η σύνδεσή τους και τον αριθμό των συνδέσεων ή στα αποτελέσματα κ.λ.π.. .


Aκόμη και στη νευροδιαβίβαση η cis μορφή της ακετυλοχολίνης, συνδέεται συνδέεται με τους νικοτινικούς υποδοχείς (πάνω) ενώ η trans με τους μουσκαρινικούς (κάτω).

Άλλη περίπτωση από τα τέσσερα ισομερή της ουσίας Chioramphenicol μόνο ένα έχει αποτελέσματα

 

 

 

 Η παρουσία  ομάδων στο μόριο του φαρμάκου

 

Image result for effect of penicillinase on penicillinΗ παρουσία ογκωδών ομάδων στο μόριο της πενικιλλίνης, προφυλάσει με στερεοχημική παρεμπόδιση την δράση ενζύμου πενικιλλινάση οι οποίες διασπούν την πενικολλίνη ώστε να σπάσει ο  δακτύλιος της β λακτόνης και η πενικιλλίνη να χάσει την , δραστικότητά της. Ο χρόνος δράσης του φαρμάκου παρατείνεται καθώς αυτό δεν διασπάται. 

 Οι πενικιλλίνες με ογκώδεις υποκαταστάτεςτης κατηγορίας αυτής είναι ανθεκτικές στην πενικιλλνάση

Η παρουσία καρβονυλικής ομάδας στους εστέρες και στα αμίδια, επιτρέπει στο οξυγόνο να δρα ως δότης ηλεκτρονίων και επομένως είναι δυνατόν να σχηματιστούν δεσμοί υδρογόνου, άρα ευκολότερος είναι ο σχηματισμός συμπλόκου με το υπόθεμα.

Επίσης ενώσεις που φέρουν ομάδες RNH2, RO εμφανίζουν για τον ίδιο λόγο αυξημένη φαρμακολογική δράση 

 

 

Παράγοντες που επιρρεάζουν τον χρόνο δράσης φαρμάκου 

Image result for esterification of diethylstilbestrol dipropionate

Image result for stilbestrol

Η  στιλβοιστρόλη, που ένα συνθετικό οιστρογόνο όταν εστεροποιηθεί, εμφανίζει παρατεταμένη οιστρογονική δράση εφόσον ο σχηματισμός 

 

συμπλόκων αυξάνει τον χρόνο δράσης, 

 

Παράγοντες που επιρρεάζουν την δραστικότητα

Η ύπαρξη υποκαταστατών που έλκουν ή παρέχουν ηλεκτρόνια επιρρεάζει την δραστικότητα της ένωσης

Η προσθήκη φαινολικού υδροξυλίου αυξάνει την δυνατότητα της εμμέσου συμπαθομιμητικής δράσης. 

Η αλκυλίωση ελλατώνει την δράση αυτή

Μεθυλομάς στο α άτομο άνθρακα ως προς την αμινομάδα αυξάνει την διάρκεια δράσης και σταθερότητα της ένωσης

 

                                

Δήμητρα Σπανού

ΠΗΓΕΣ

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΧΗΜΕΙΑ ΤΟΜΟΣ1 Παναγιώτης  Η Κατσουλάκος Καθηγητής Φαρμακευτικής Χημείας  Πάτρα 1983 

ΣΧΕΔΙΑΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΑΝΟΣ Ν ΚΟΥΡΟΥΝΑΚΗΣ, ΕΛΕΝΗ Α ΡΕΚΚΑ

https://basicmedicalkey.com/drug-receptor-interactions-2/

https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/angiotensin-i

https://repository.kallipos.gr/bitstream/11419/1925/1/02_chapter%2004.pdf

https://195.134.76.37/chemicals/chem_penicillin.htm

https://slideplayer.com/slide/5905312/

Κεφάλαιο 2 Χημεία και δομή των βιοϋλικών

 

repository.kallipos.gr

 

Το φάρμακο φιλοστιγμίνη που δρα στουν υποδοχέα ακετοχολινεστεράση που είναι ένζυμο που υδρολύει την ακετυλοχολίνη

Έτσι εμποδίζεται η υδρόλυση του νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη (που μετά την δράση του πρέπει να καταστραφεί) και αυτός συσσωρεύεται στην συναπτική σχισμή

Image result for physostigmine to acetylcholinesterase

Η φιλοστιγμίνη γι αυτόν τον λόγο ήταν γνωστή αρχικά σαν δηλητήριο, αργότερα όμως χρησιμοποιήθηκε και σαν φάρμακο επειδή ενισχύει την μετάδοση σημάτων ακετυλοχολίνης σε σε ασθένειες όπως υπερβολικές δόσεις αντιχολινεργικών φαρμάκων όπως  το γλαύκωμα, ορθοστατική υπόταση, πειραματικά για Αλτχάιμερ και κυρίως σαν αντίδοτο δηλητηριάσεων από ουσίες που παρεμποδίζουν  την μετάδοση σηματοδότησης ακετυλοχολίνης, όπως ατροπίνη, σσκοπολαμίνη, και άλλες υπερβολικές δόσεις αντιζχολενεργικών φαρμάκων. Είναι επίσης αντίδοτο για δηλητηριάσεις από Datura και atropa belladona

Επίσης βελτιώνει την μακροπρόθεσμη μνήμη

Image result for linkage between receptor and drug