Της Δήμητρας Σπανού χημικού, καθηγήτριας στο 1ο Γυμνάσιο Δάφνης
Πάλι είπε
-Τα ξέρω βλέπεις τα τερτίπια τους από πείρα...
Μια φορά κι εγώ, άλλο δεν έκανα παρά να μηχανεύομαι τρόπους να πονέσω τον άλλον. Σοφία από την κόλαση!...
Πάλι σωπαίνει. Είμαι σίγουρος πως την ώρ' αυτή δεν παλεύει με τύψεις κι άτακτες θολές θυμήσεις. Για όλα αυτά λογαριάστηκε μια και καλή με τον εαυτό του, και κλείσανε ειρήνη. Για να μην ταϊζει την σύγχυση με τα ίδια κρέατα και τα αίματα του εαυτού του. Για να μην γδέρνεται, χωρίς λόγο με τα ίδια του τα χέρια και χάνει δύναμη.
απόσπασμα από το βιβλίο "με τα παιδιά της θύελας" Άπαντα Θ. Κορνάρου
Επιδράσεις των φαρμάκων στον οργανισμό
Οι επιδράσεις των φαρμακων στον οργανισμό μπορεί να επιρρεάζουν εξωκυτταρικά, ή εντός των κυττάρων.
Εξωκυτταρικά
Είναι φυσικές επιδράσεις που εφαρμόζονται στο δέρμα (προστασία, προσρόφηση, λιπαντικές ιδιότητες)
Χημικές, όπως ρύθμιση της οξύτητας βιολογικών υγρών όπως γαστρικό υγρό κ.α.
Φυσικοχημικές, όπως επιφανειοδραστικές , αντιαφριστικές ή απορυπαντικές μπορεί να μεταβάλουν βιοφυσικές ιδιότητες συγκεκριμένων υγρών
Ενδοκυτταρικά
Επιρρεάζουν λειτουργικά συστήματα του κυττάρου (όπως φωσφολιπίδια της μεμβράνης, ή ένζυμα ή υποδοχείς) , ή ειδικές βιοχημικές αντιδράσεις
όπως για παράδειγμα, τα τοπικά αναισθητικά που δεσμεύονται σε διαύλους Να επιρρεάζουν την νευροδιαβίβαση, ή η ινσουλίνη που διευκολύνει την μεταφορά γλυκόζης στα κύτταρα.
Χημική κατασκευή και μεταβολές στη φαρμακευτική δράση των φαρμάκων
Γενικά τα φάρμακα που έχουν την ίδια φαρμακευτική δράση, έχουν μια βασική σκελετική δομή , συνολική κατανομή φορτίου και αρχιτεκτονική ανάλογες και μια μικρή διακύμανση στις διακλαδώσεις .
Έτσι έχουν και διαφοροποιήσεις στα φαρμακευτικά αποτελέσματα.
Γενικά όμως η ενέργειαα ενός φαρμάκου σχετίζεται με την τρισδιάστατη χημική του δομή.
Παραδείγματα
Μικρές μεταβολές στην δομή ενός φαρμάκου, μπορεί να έχει σημαντικές αλλαγές στις φαρμακολογικές του ιδιότητες
Στο μόριο της μορφίνης έχουμε συμαντικές αλλαγές της αναλγητικής δράσης με την αλλαγή υποκαταστατών:
Αντικατάσταση του 3-ΟΗ με 3-Η ελαττώνει την αναλγητική της δράση κατά 10 φορές.
Ελάττωση στην αναλγητική της δράση έχουμε ακόμη αν αντικαταστήσουμε
την 6-ΟΗ με 6-κετο ομάδα
το 3-ΟΗ με ΟΜe κ.α
Αύξηση στην αναλγητική της δράση όταν:
αντικαταστήσουμε
το 6-ΟΗ με -6κετομάδα
το -6 ΟΗ με -Η
το -6ΟΗ με οξικό εστέρα κ.α
Πως επιρρεάζει η υποκατάσταση τις φαρμακευτικές ιδιότητες
Ακόμα όμως κι αν η σκελετική δομή παραμένει η ίδια μια υποκατάσταση μπορεί να επιρρεάσει τις φαρμακευτικές ιδιότητες.
Πάνω σ αυτό έχουν γίνει παρατηρήσεις και είναι γνωστές ορισμένες μεταβολές στην δραστικότητα του φαρμάκου ανάλογα με την υποκατάσταση
1. Αν αμινομάδα ή σουλφυρομάδα βρίσκονται σε πάρα θέση αρωματικού δακτυλίου η ένωση αυτή παρουσιάζει αντιμικροβιακές ιδιότητες
Στα επόμενες Χημικές ουσίες από τις υποκαταστάσεις της μεγαλύτερη αντιμικροβιακή δραστικότητα παρουσίασε 4εξυλο ρεσορκινόλη,
αποκτά 
2. Αν ο βενζολικός δακτύλιος αντικατασταθεί με άλλον ή εισαχθούν στον δακτύλιο επιπλέον υποκαταστάτες, αυτό μειώνει την ισχύ και την δραστικότητα του φαρμάκου. Γενικά η ύπαρξη διακλαδώσεων εμποδίζει την αλληλεπίδραση του φαρμάκου με τον υποδοχέα ή το ένζυμο
Η φαινοθειαζίνες δίνουν μια σειρά από ενώσεις με σπασμολυτικές, αντισταμινικές ιδιότητες που μεταβάλονται ανάλογα με τον υποκαταστάτη R. Κυκλοφορούν σε σκευάσματα με τα φαρμακευτικά τους ονόματα όπως:
promethazine για R =CH2CH(CH3)N(CH3)2
diethazine για R= CH2CH2N(CH3)2
Η προμαζίνη [ με αυξημένο το R = CH2CH2CH2N(CH3)2] έχει σημαντικά ελαττωμένη σπασμολυτική και αντισταμινική δραστικότητα,
Παρουσιάζει όμως, αυξημένη ηρεμιστική δραστικότητα.
3. Ν υποκατάσταση της ομάδας SO2NHR αυξάνει την δραστικότητα του φαρμάκου, ενώ η διυποκατάσταση οδηγεί σε αδρανείς ενώσεις
σουλφανυλαμίδιο
4 Αν στον δακτύλιο έχουμε ετεροάτομο οι ενώσεις είναι δραστικότερες.
5. Για πολλές ενώσεις η επιμήκυνση κορεσμένης αλειφατικής αλυσίδας από ένα έως πέντε άτομα άμθρακα έως εννέα οδηγεί σε αύξηση της δραστηκότητας. Αυτό οφείλεται στην αύξηση της λιποφιλίας και ευκολότερη εισαγωγή στο κύτταρο μέσω των κυτταρικών μεμβρανών
Η περαιτέρω επιμήκυνση σε μείωση της δραστικοτητας γιατί ελλατώνεται η υδατοδιαλυτότητα και εμποδίζεταιη κίνηση του μορίου σε υδατική διαλύματα.
6. Η διαλυτότητα ενός φαρμάκου σε πολικούς (νερό, αλκοόλη) διαλύτες ΄
αυξάνει όταν υπάρχουν ομάδες όπως -OO2SONA, -COONA, SO2NA, 0SO2H, SO2H ενώ με άλλες ομάδες όχι όπως -OH, -SH, C=O, -CHO, -NO2.
ή σε μη πολικούς (λίπη) αυξάνει με ομάδες όπως αρύλο και αλκύλο ομάδες, πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες.
επιρρεάζει την ταχύτητα των αντιδράσεων και την φαρμακευτικη δράση του φαρμάκου
7. Η δράση ενός φαρμάκου εξαρτάται από τα ιόντα του και η βιολογική του δράση . Αυξανόμενου του βαθμού ιονισμού, αυξάνει η διαλυτότητα στο νερό και ελαττώνεται στα λίπη.
To πρώτο φάρμακο είναι το librium που ιονίζεται και που οδήγησε στην ανακάλυψη του valium που δεν ιονίζεται. Το Valium (διαζεπάμη) είναι δέκα φορές ισχυρότερο από το πρώτο, εφόσον είναι ουσία ιδιέταιρα διαλυτή στα λιπίδια, περισσότερο από το ιονιζόμενο librium
Διαφορετική υποκατάσταση είναι πιθανόν να δώσει διαφορετική φαρμακευτική δράση
Βέβαια, στη φαρμακευτική Χημεία η κατάταξη των φαρμάκων σύμφωνα με την χημική τους δομή έχει μειονεκτήματα εφόσον σορισμένα μέλη ίδιας χημικής κατηγορίας εμφανίζουν διαφορετικές ιδιότητες
Παράδειγμα οι τρεις παρακάτω στεροϊδείς ουσίες έχουν τελείως διαφορετικές ιδιότητες
Η τεστοστερόνη που είναι σεξουαλική ορμόνη
Η σπειροδολακτόνη που είναι ένας συνθετικός ανταγωνιστής της αλδοστερόνης και δρα σαν διουρητικό
Το φουσιδικό οξύ που έχει αντιβακτηριακή δράση γιατί παρεμβαίνει στην σύνθεση βακτηριακών πρωτεϊνών
Αυτό μπορεί να αξιοποιηθεί για την ανάπτυξη φαρμάκων με
ευνοϊκότερο θεραπευτικό δείκτη, λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ή μικρότερη ή μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.
Το αρχικό φάρμακο πενικιλλίνηG (φυσική πενικιλλίνη)
για παράδειγμα, έχει μειονεκτήματα γιατί υδρολυεται εύκολα σε όξινο περιβάλλον και περιορισμένη δράση σταμικρόβια Gram+ και βακτήρια. Η τροποποιημένη πενικιλλίνη V, που διαφέρουν κατά την παρουσιάζει βελτίωση στις Υπάρχουν και άλλα αντιβιοτικά - παραλλαγές της
Πενικιλλίνης G (φυσική πενικιλλίνη) που διαφέρουν μόνο ως προς τη φύση της ομάδας R της αμιδικής ομάδας.
όμως σε ορισμένες περιπτώσεις,
ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΑΠΟ ΧΗΜΙΚΑ ΙΣΟΔΥΝΑΜΕΣ ΟΜΑΔΕΣ (ΙΣΟΣΤΕΡΕΙΣ)
ΔΙΑΤΗΡΟΥΝ ΦΥΣΙΚΕΣ, ΧΗΜΙΚΕΣ ΚΑΙ ΚΥΡΙΩΣ ΤΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΤΗΣ ΕΝΩΣΗΣ
Ισοστερείς ομάδες (υποκαταστάτες): Είναι χημικές ομάδες που θεωρούνται ισοδύναμες και γι αυτό μπορούν να αντικαθίστανται αμοιβαία σε ένα βιολογικά δραστικό μόριο, με διατήρηση της βιολογικής δράσης
Κλασσικές και μη κλασσικές ισοστερείς ομάδες
Οι κλασσικές ισοστερείς ομάδες, μοιάζουν στις περιφεριακές στοιβάδες ηλεκτρονίων τους και μπορούν να θεωρηθούν ίδιες όπως τα
Παράδειγμα ισοστερών ομάδων είναι οι μονοσθενείς ομάδες -CH3, -NH2, -OH, -Cl, -F
ή και τα ισιδύναμα δακτυλίου φαιινυλίου (-CH=CH-), θειοφαίνιου (-S-), πυριδίνης (-N=)
Εφόσον στις ισοστερείς ομάδες συμβαίνει υποκατάσταση, μπορούμε να επεκτείνουμε την ιδέα και σε περιπτώσεις εκτόπισης μιας ομάδας από άλλη
όπως οι ομάδες -OH και -NH2 θεωρήθηκαν σαν ψευδοάτομα του στοιχείου φθορίου.
Οι ισοστερείς ομάδες έχουν παρόμοιες ιδιότητες στην στερεοχημεία τους, είναι ισοηλεκτρικές, δηλαδή πρέπει να έχουν το ίδιο συνολικό φορτίο, ακόμα και λιποφυλικότητα
Σαν παράδειγμα οι ισοστερείς ομάδες -O-, -S-, -NH-, CH2=. δείχνουν παρόμοια στερεοχημεία και κοντινές γωνίες σθενών (δεσμών) : για -Ο- =108ο, για -S- =112ο, -NH- = 111o και -CH2- είναι111,5ο. και μπορούν να αντικαταστήσουν η μια την άλλη σε μόρια, με μικρές αλλαγές στη δράση.
προκαίνη, θειοκαίνη, πεθιδίνη, κετοβεμιδονη
που χρησιμοποιούνται σαν τοπικά αναισθητικά και κεντρικά αναλγητικά
Μη κλασσικές ισοστερείς ομάδες δεν έχουν τον ίδιο αριθμό ατόμων και δεν ακολουθούν τους στερεοχημικούς και ηλεκτρονιακούς κανόνες των κλασσικών ισοστερών. Παρ΄όλα αυτά, παρουσιάζουν παρόμοια βιολογική δραστηριότητα
Παράδειγμα στον επόμενο πίνακα όλες οι ενώσεις που ακολουθούν το καρβοξύλιο, έχουν παρόμοια βιολογική δράση, παρ΄όλο που διαφέρουν στα άτομα, στην στερεοχημεία και στηλεκτρόνια
ΟΛΑ ΑΥΤΑ ΕΞΗΓΟΥΝΤΑΙ ΚΑΛΥΤΕΡΑ ΜΕ ΤΗΝ ΘΕΩΡΙΑ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΤΡΟΧΙΑΚΩΝ
Ισοστερείς ενώσεις
Οι ενώσεις βενζόλιο, θειοφαίνιο και πυριδίνη με επίπεδη μοριακή γεωμετρία, μικρή διπολική ροπή, σχετικά κοντινή διαλυτόττα
μοιάζουν σε πολλές φυσικές και χημικές ιδιότητες
Βιοισοστερείς ενώσεις
Οι βιολογικές ιδιότητες των ισοστερών ενώσεων, μοιάζουν περισσότερο μεταξύ τους και από όσο οι χημικές και φυσικές
Έτσι η αντικατάσταση ομάδων με διατήρηση της βιολογικής δράσης ονομάζεται βιοισοστέρεια
Παράδειγμα το φθοροξικό οξύ λόγω του μικρού όγκου του F (φθορίου) παίρνει την θέση του οξικού οξέος σαν ισοστερές του. Μπαίνει έτσι στους μεταβολικούς κύκλους των τρικαρβονικών οξέων αντικαθιστώντας το οξικό και φτάνει έως το φθοροκιτρικό οξύ. Εδώ όμως αναστέλλεται η δράση ενζύμου του ακονιτικού και η περαιτέρω διαδικασία αναστέλλεται και σε αυτό οφείλεται η δηλητηριώδης δράση του.
Όμως χρησιμοποιήθηκε με πολύ καλά αποτελέσματα σαν φάρμακο σε καρκίνο του δέρματος
Συσχέτιση υποκαταστατών ενός ως προς το βιολογικό του αποτέλεσμα. Αντικαταστάσεις υποκαταστατών ώστε να διατηρείται η βιολογική δράση και να εξαλείφονται κάποιες ανεπιθύμητες ιδιότητες
Βιοϊσοεστερισμός
Οι υποκαταστάτες έχουν ορισμένες φορές ομοιότητες: χημικές ως προς την κατασκευή τους, φυσικές ως προς την δράση τους και βιολογικές ιδιότητες ως προς την επίδρασή τους στον οργανισμό.
Έτσι κατατάσσονται σε ομάδες που ονομάζονται βιοισοστερη, τα οποία είναι πολύ χρήσιμα στην μετατροπή μιας ένωσης οδηγού ώστε να ενισχυθούν οι επιθυμητές βιολογικές ή φυσικές ή φαρμακευτικές (στην περίπτωσή μας) ιδιότητες
Ο βιοϊσοεστερισμός χρησιμοποιείται για την μείωση της τοξικότητας, την μεταβολή της βιοδιαθεσιμότητας, τροποποίηση της δραστικότητας κ.α.
Τα βιοϊσοεστερομερή της ίδιας ομάδας, είτε μεμονωμένα άτομα είναι ή ομάδες ατόμων έχουν παρόμοια δομή και αριθμό ηλεκτρονίων σθένους, αν και κάποιες φορές μπορεί να διαφέρουν στον αριθμό ατόμων
Για παράδειγμα στις διάλκυλοαιθυλαμίνες όπως και διάλκυλοαιθυλεστέρες
μπορεί να χρησιμοποιήσουμε τον γενικό τύπο της ομάδας αυτής, όπως δίνεται στο διπλανό σχήμα.
Δήμητρα Σπανού
Φαινομενικά
ΠΗΓΕΣ
https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/drug-action
https://slideplayer.gr/slide/12425167/
https://www.galinos.gr/web/drugs/main/substances/fusidic
https://www.galinos.gr/web/drugs/main/substances/spironolactone
https://repository.kallipos.gr/bitstream/11419/1924/1/02_chapter%2002.pdf
file:///C:/Users/dimsp/Downloads/00_master%20document.pdf
https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/209465?lang=en®ion=GR
https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A1%CE%B5%CF%83%CE%BF%CF%81%CE%BA%CE%B9%CE%BD%CF%8C%CE%BB%CE%B7
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Phenothiazine#section=2D-Structure
https://en.wikipedia.org/wiki/Chlordiazepoxide
file:///C:/Users/GRAMM/Downloads/01_CHAPTER_05.pdf
https://www.cambridgemedchemconsulting.com/resources/bioisoteres/acid_bioisosteres.html
