ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ. Τέταρτο κεφάλαιο. ΟΙ υποκατάσταση ομάδων στο μόριο επιδρά στην δράση των φαρμάκων

ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ. Τέταρτο κεφάλαιο. ΟΙ υποκατάσταση ομάδων στο μόριο επιδρά στην δράση των φαρμάκων

Της Δήμητρας Σπανού χημικού, καθηγήτριας στο 1ο Γυμνάσιο Δάφνης

 

Πάλι είπε

-Τα ξέρω βλέπεις τα τερτίπια τους από πείρα...

Μια φορά κι εγώ, άλλο δεν έκανα παρά να μηχανεύομαι τρόπους να πονέσω τον άλλον. Σοφία από την κόλαση!...

Πάλι σωπαίνει. Είμαι σίγουρος πως την ώρ' αυτή δεν παλεύει με τύψεις κι άτακτες θολές θυμήσεις. Για όλα αυτά λογαριάστηκε μια και καλή με τον εαυτό του, και κλείσανε ειρήνη. Για να μην ταϊζει την σύγχυση με τα ίδια κρέατα και τα αίματα του εαυτού του.  Για να μην γδέρνεται, χωρίς λόγο με τα ίδια του τα χέρια και χάνει δύναμη.

απόσπασμα από το βιβλίο "με τα παιδιά της θύελας" Άπαντα Θ. Κορνάρου

 

υπό κατασκευή

Επιδράσεις των φαρμάκων στον οργανισμό

 

Οι επιδράσεις των φαρμακων στον οργανισμό μπορεί να  επιρρεάζουν  εξωκυτταρικά, ή εντός των κυττάρων.

Εξωκυτταρικά

Είναι φυσικές επιδράσεις  που εφαρμόζονται στο δέρμα (προστασία, προσρόφηση, λιπαντικές ιδιότητες)

Χημικές, όπως ρύθμιση της οξύτητας βιολογικών υγρών όπως γαστρικό υγρό κ.α.

Φυσικοχημικές, όπως επιφανειοδραστικές , αντιαφριστικές ή απορυπαντικές μπορεί να μεταβάλουν βιοφυσικές ιδιότητες συγκεκριμένων υγρών

Ενδοκυτταρικά

Επιρρεάζουν λειτουργικά συστήματα του κυττάρου (όπως φωσφολιπίδια της μεμβράνης, ή ένζυμα ή υποδοχείς)  , ή ειδικές βιοχημικές αντιδράσεις

όπως για παράδειγμα,  τα τοπικά αναισθητικά που δεσμεύονται σε διαύλους Να  επιρρεάζουν την νευροδιαβίβαση, ή η ινσουλίνη που διευκολύνει την μεταφορά γλυκόζης στα κύτταρα.

Χημική κατασκευή και μεταβολές στη φαρμακευτική δράση των φαρμάκων

Γενικά τα φάρμακα που έχουν την ίδια φαρμακευτική δράση, έχουν μια βασική σκελετική δομή , συνολική κατανομή φορτίου και αρχιτεκτονική ανάλογες και μια μικρή διακύμανση στις διακλαδώσεις .

Έτσι έχουν και διαφοροποιήσεις στα φαρμακευτικά αποτελέσματα. 

Γενικά όμως η ενέργειαα ενός φαρμάκου σχετίζεται με την τρισδιάστατη χημική του δομή. Παραδείγματα 

 

Συσχέτιση υποκαταστατών ενός ως προς το βιολογικό του αποτέλεσμα. Βιοϊσοεστερισμός 

Οι υποκαταστάτες έχουν ορισμένες φορές ομοιότητες: χημικές ως προς την κατασκευή τους, φυσικές ως προς την δράση τους και βιολογικές ιδιότητες ως προς την επίδρασή τους στον οργανισμό.

Έτσι κατατάσσονται σε ομάδες που ονομάζονται βιοισοστερη, τα οποία είναι πολύ χρήσιμα στην μετατροπή μιας ένωσης οδηγού ώστε να ενισχυθούν οι επιθυμητές βιολογικές ή φυσικές ή φαρμακευτικές (στην περίπτωσή μας) ιδιότητες

Ο βιοϊσοεστερισμός χρησιμοποιείται για την μείωση της τοξικότητας, την μεταβολή της βιοδιαθεσιμότητας, τροποποίηση της δραστικότητας κ.α.

Τα βιοϊσοεστερομερή της ίδιας ομάδας, είτε μεμονωμένα άτομα είναι ή ομάδες ατόμων έχουν παρόμοια δομή και αριθμό ηλεκτρονίων σθένους, αν και κάποιες φορές μπορεί να διαφέρουν στον αριθμό ατόμων

Image result for bioisosterism;nowΓια παράδειγμα στις διάλκυλοαιθυλαμίνες όπως και διάλκυλοαιθυλεστέρες 

μπορεί να χρησιμοποιήσουμε τον γενικό τύπο της ομάδας αυτής, όπως δίνεται στο διπλανό σχήμα.

 

Γενικά 

Μικρές μεταβολές στην δομή ενός φαρμάκου, μπορεί να έχει σημαντικές αλλαγές στις φαρμακολογικές του ιδιότητες

Αυτό μπορεί να αξιοποιηθεί για την ανάπτυξη φαρμάκων με ευνοϊκότερο θεραπευτικό δείκτηλιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ή μικρότερη ή μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.

Το αρχικό φάρμακο πενικιλλίνηG (φυσική πενικιλλίνη)Image result for πενικιλλίνη VImage result for πενικιλλίνη G

 

 για παράδειγμα, έχει μειονεκτήματα γιατί υδρολυεται εύκολα σε όξινο περιβάλλον και περιορισμένη δράση σταμικρόβια Gram+ και βακτήρια. Η τροποποιημένη πενικιλλίνη V, που διαφέρουν κατά την παρουσιάζει βελτίωση στις  Υπάρχουν και άλλα αντιβιοτικά - παραλλαγές της 

Πενικιλλίνης G (φυσική πενικιλλίνη)  που  διαφέρουν μόνο ως προς τη φύση της ομάδας R της αμιδικής ομάδας.

 

Πως επιρρεάζει η υποκατάσταση  τις φαρμακευτικές ιδιότητες

Ακόμα όμως κι αν η σκελετική δομή παραμένει η ίδια μια υποκατάσταση μπορεί να επιρρεάσει τις φαρμακευτικές ιδιότητες.

Πάνω σ αυτό έχουν γίνει παρατηρήσεις και είναι γνωστές ορισμένες μεταβολές στην δραστικότητα του φαρμάκου ανάλογα με την υποκατάσταση

1. Αν αμινομάδα ή σουλφυρομάδα βρίσκονται σε πάρα θέση αρωματικού δακτυλίου η ένωση αυτή παρουσιάζει αντιμικροβιακές ιδιότητες

Στα επόμενες Χημικές ουσίες από τις υποκαταστάσεις  της μεγαλύτερη αντιμικροβιακή δραστικότητα παρουσίασε  4εξυλο ρεσορκινόλη, 

Image result for ρεσορκινόληςαποκτά   Image result for resorcinol 4-hexylresorcinol.

2. Αν ο βενζολικός δακτύλιος αντικατασταθεί με άλλον ή εισαχθούν στον δακτύλιο επιπλέον υποκαταστάτες, αυτό μειώνει την ισχύ και την δραστικότητα του φαρμάκου. Γενικά η ύπαρξη διακλαδώσεων εμποδίζει την αλληλεπίδραση του φαρμάκου με τον υποδοχέα ή το ένζυμο

Η φαινοθειαζίνες  δίνουν μια σειρά από ενώσεις με σπασμολυτικές, αντισταμινικές ιδιότητες που μεταβάλονται ανάλογα με τον υποκαταστάτη R. Κυκλοφορούν σε σκευάσματα με τα φαρμακευτικά τους ονόματα όπως:

promethazine για R =CH2CH(CH3)N(CH3)2

diethazine για R= CH2CH2N(CH3)2

Η προμαζίνη [ με αυξημένο το R = CH2CH2CH2N(CH3)2] έχει σημαντικά ελαττωμένη σπασμολυτική και αντισταμινική δραστικότητα

Παρουσιάζει όμως, αυξημένη ηρεμιστική δραστικότητα.

 

3. Ν υποκατάσταση της ομάδας SO2NHR αυξάνει την δραστικότητα του φαρμάκου, ενώ η διυποκατάσταση οδηγεί σε αδρανείς ενώσεις

Image result for σουλφανιλαμιδιοσουλφανυλαμίδιο

4 Αν στον δακτύλιο έχουμε ετεροάτομο  οι ενώσεις είναι δραστικότερες.

5. Για πολλές ενώσεις η επιμήκυνση κορεσμένης αλειφατικής αλυσίδας από ένα έως πέντε άτομα άμθρακα  έως εννέα οδηγεί σε αύξηση της δραστηκότητας. Αυτό οφείλεται στην αύξηση της λιποφιλίας και ευκολότερη εισαγωγή στο κύτταρο μέσω των κυτταρικών μεμβρανών

Η περαιτέρω επιμήκυνση σε μείωση της δραστικοτητας γιατί ελλατώνεται η υδατοδιαλυτότητα και εμποδίζεταιη κίνηση του μορίου σε υδατική διαλύματα.

6. Η διαλυτότητα ενός φαρμάκου σε πολικούς (νερό, αλκοόλη) διαλύτες ΄

αυξάνει όταν υπάρχουν ομάδες όπως -OO2SONA, -COONA, SO2NA, 0SO2H, SO2H ενώ με άλλες ομάδες όχι όπως -OH, -SH, C=O, -CHO, -NO2.

ή σε μη πολικούς (λίπη) αυξάνει με ομάδες όπως αρύλο και αλκύλο ομάδες, πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες.

επιρρεάζει την ταχύτητα των αντιδράσεων και την φαρμακευτικη δράση του φαρμάκου

7. Η δράση ενός φαρμάκου εξαρτάται από τα ιόντα του και η βιολογική του δράση . Αυξανόμενου του βαθμού ιονισμού,  αυξάνει η διαλυτότητα στο νερό και ελαττώνεται στα λίπη.  

Image result for librium chem  Image result for valium chemical structureTo πρώτο φάρμακο είναι το librium που ιονίζεται και που οδήγησε στην ανακάλυψη του valium που δεν ιονίζεται. Το Valium (διαζεπάμη)  είναι δέκα φορές ισχυρότερο από το πρώτο, εφόσον  είναι ουσία ιδιέταιρα διαλυτή στα λιπίδια, περισσότερο από το ιονιζόμενο librium

 

Διαφορετική  υποκατάσταση είναι πιθανόν να δώσει διαφορετική φαρμακευτική δράση

Βέβαια, στη φαρμακευτική Χημεία η κατάταξη των φαρμάκων σύμφωνα με την χημική τους δομή έχει  μειονεκτήματα εφόσον σορισμένα μέλη ίδιας χημικής κατηγορίας εμφανίζουν διαφορετικές ιδιότητες

Παράδειγμα οι τρεις παρακάτω στεροϊδείς ουσίες  έχουν τελείως διαφορετικές ιδιότητες 

Η τεστοστερόνη που είναι σεξουαλική ορμόνη

Η σπειροδολακτόνη που είναι ένας συνθετικός ανταγωνιστής της αλδοστερόνης και δρα σαν διουρητικό

Το φουσιδικό οξύ που έχει αντιβακτηριακή δράση γιατί παρεμβαίνει στην σύνθεση βακτηριακών πρωτεϊνών

Image result for τεστοστερόνη τυποςImage result for σπιρονολακτόνηImage result for φουσιδικό οξύ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Φαινομενικά 

 

ΠΗΓΕΣ

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/drug-action

https://slideplayer.gr/slide/12425167/

https://www.galinos.gr/web/drugs/main/substances/fusidic

https://www.galinos.gr/web/drugs/main/substances/spironolactone

https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A4%CE%B5%CF%83%CF%84%CE%BF%CF%83%CF%84%CE%B5%CF%81%CF%8C%CE%BD%CE%B7

file:///C:/Users/dimsp/Downloads/00_master%20document.pdf

https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/aldrich/209465?lang=en®ion=GR

https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A1%CE%B5%CF%83%CE%BF%CF%81%CE%BA%CE%B9%CE%BD%CF%8C%CE%BB%CE%B7

https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Phenothiazine#section=2D-Structure

https://en.wikipedia.org/wiki/Chlordiazepoxide

 

 

 

Οι ενέργειες της πλειονότητας των ναρκωτικών σχετίζονται στενά με την τρισδιάστατη χημική τους δομή. Φαινομενικά μικρές μεταβολές σε ένα μόριο φαρμάκου μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα σημαντικές αλλαγές στις φαρμακολογικές ιδιότητες. Αυτό μπορεί να αξιοποιηθεί για την ανάπτυξη φαρμάκων με ευνοϊκότερο θεραπευτικό δείκτη, λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ή μικρότερη ή μεγαλύτερη διάρκεια δράσης. Για παράδειγμα, η χημική τροποποίηση των πενικιλλίνων και των κεφαλοσπορινών έχει οδηγήσει στη διαθεσιμότητα πολλών νέων ομάδων ή γενεών αντιβακτηριακών παραγόντων με διαφορετικά χαρακτηριστικά φαρμακοκινητικής (από του στόματος ενεργού, ευρύτερης κατανομής, μεγαλύτερης διάρκειας) και μικροβιολογικής (ευρύτερο φάσμα, ανθεκτικά σε β-λακταμάση) , ξεπερνώντας πολλούς από τους περιορισμούς των αρχικά απομονωμένων ουσιών.
 
Οι δράσεις φαρμάκων στους υποδοχείς που οδηγούν σε αποκρίσεις διέπονται από τους ίδιους παράγοντες που επηρεάζουν την ταχύτητα και την κατεύθυνση των χημικών ή βιοχημικών αντιδράσεων, δηλαδή:.