ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ. Πέμπτο κεφάλαιο. Που δρουν τα φάρμακα Μηχανισμοί δράσης φαρμάκων

ΧΗΜΕΙΑ ΚΑΙ ΦΑΡΜΑΚΑ.  Πέμπτο κεφάλαιο. Που δρουν τα φάρμακα Μηχανισμοί δράσης φαρμάκων

Της Δήμητρας Σπανού χημικού, καθηγήτριας στο 1ο Γυμνάσιο Δάφνης

 

υπό κατασκευή

...¨οταν έκανα να φύγω με σταμάτησε

-Είσαι θανατοποινίτης; με ρωτά

-Όχι, του λέω

-Μμ...

-Γιατί με ρωτάτε;

-Αα! ...τίποτα παιδί μου.

-Εσείς είστε θανατοποινίτης;

-Κάτι τέτοιο. Άντε σύρε παιδί μου στο καλό. Έτσι σε ρώτησα.

Αυτό το ψυχρό φέρσιμο είναι σαν δαγκωνιά. Σε τιτούφταιξα; Έφευγα από κοντά του με βαριά καρδιά....

απόσπασμα από το βιβλίο "με τα παιδιά της θύελας" Άπαντα Θ. Κορνάρου

 

Η φαρμακολογική δράση των φαρμάκων στον οργανισμό

Ένα φάρμακο μπορεί να δράσει στον οργανισμό θεραπευτικά, τοπικά ή γενικευμένα

Τοπική δράση είναι η δράση του φαρμάκου απευθείας σε έναν ιστό ή σε ένα όργανο, και είναι δυνατόν 

α. να αντιδράσει με υποδοχείς στην κυτταρική μεμβράνη ή

β. να εισέλθει στο κύτταρο.

Η δράση αυτή μπορεί να είναι στυπτική (προκαλεί συστολή) διαβρωτική (ώστε καταστρέφει κύτταρα), ερεθιστική (όταν αντιδρά με το κύτταρο και εμποδίζει την λειτουργία του.

Γενικευμένη δράση έχουμε όταν το φάρμακο εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και επιδρά με αυτόν τον τρόπο σε ιστούς και όργανα θεραπεύοντας ειδικά κάποιο συγκεκριμένο νόσημα ή συμπληρώνοντας ουσίες που λείπουν η επιδρώντας στα συστατικα των κυττάρων με φυσικό  (όπως ώσμωση, διάχυση κ.α.)ή χημικό τρόπο 

Όμως μπορεί να έχουν αρνητική δράση και είτε να συσσωρεύονται στον οργανισμό ή να έχουν ανεπιθύμητες παρενέργειες

Οι μηχανισμοί δράσης των φαρμάκων αναφέρουν την αλληλεπίδραση των φαρμάκων στα κύτταρα στόχους .

Τα σημεία αλληλεπίδρασης μπορεί να είναι ειδικοί υποδοχείς στην επιφάνεια του κυττάρου ή ο κυτταρικός πυρήνας

στη συνέχεια έχουμε την βιολογική δράση του.

 

Σε ποια σημεία επιδρά το φάρμακο

O ανθρώπινος οργανισμός ελεγχεται από χημικούς αγγελιοφόρους που ο κάθε ένας από αυτούς  αναγνωρίζεται από ειδικά σημεία  και αλληλοεπιδρά. Σε περίπτωση ασθένειας, το φάρμακο επιδρά πάνω σε μακρομόρια και προσδένεται συνήθως στο ενεργό κέντρο των μορίων αυτών, αλλά και σε άλλα σημεία. Τα μακρομόρια αυτά είναι:

1. Τα ένζυμα που με την δράση τους παράγονται νέα μόρια

2.Οι Υποδοχείς στις κυτταρικές μεμβράνες ,κυρίως συζευγμένου με Gπρωτεϊνες (GPCR) που ανοίγουν και κλείνουν), στους οποίους δρουν οι κινούμενοι αγγελιοφόροι για να μεταβάλλουν την κυτταρική δραστηριότητα

3.Τα συστήματα μεταφοράς που επιτρέπουν την πρόσβαση στο κύτταρο δια μέσου μεμβρανών (δίαυλοι ιόντων, μεμβρανιακές πρωτείνες μεταφορείς)

4. Στον αναδιπλασιασμό των κυττάρων και την πρωτεϊνοσύνθεση μέσα στο κύτταρο (δομικές πρωτείνες, τραμπουλίνες, πυρηνικοί ορμονικοί υποδοχείς),

5. Χώροι αποθήκευσης  μακρομορίων μέσα στο κύτταρα

 

Φάρμακα που δρουν σε διαμεμβρανιακούς πρωτεινικούς υποδοχεις (7ΤΜ) συζευγμένους με G πρωτείνες

Η πλειοψηφία, 40% ,των  φαρμάκων δρα σε υποδοχείς πάνω σε κυτταρικές μεμβράνες που είναι έλικες διαμεμβρανιακών πρωτεινών 7TM που είναι συζευγμένες με πρωτείνες G που μπορεί να ανοίγουν ή να κλείνουν την δίοδο.

Το αμινοτελικό τους άκρο βρίσκεται εκτός του κυττάρου και το καρβοξυτελικό εντός του κυττάρου. Είναι γενικά σημαντικοί μεταγωγείς σήματος από το εξωκυττάριο περιβάλλον προς στα κύτταρα 

Οι  μεμβρανιακοί αυτοί υποδοχείς του κυττάρου είναι κατασκευασμένοι ώστε να προσδένονται κυρίως ορμόνες ή νευροδιαβιβαστές που παράγονται από το ενδοκρινές και το νευρικό σύστημα

Οι ορμόνες δρουν σε χαμηλές συγκεντρώσεις (10-10 έως 10-8 Μ) ενώ οι νευροδιαβιβαστές σε υψηλότερες 10-4Μ)

Εξ άλλου οι νευροδιαβιβαστές και οι βιογενείς ορμόνες (υδατοδιαλυτά) καταστρέφονται αμέσως, ενώ οι λιποδιαλυτές ορμόνες (όπως οι στεροειδείς) παραμένουν στο αίμα για μεγάλο διάστημα

 

Αυτά , δρουν σαν αγωνιστές, διαγείροντας τον υποδοχέα. 

Η σύνδεση αυτή, συνήθως συνδέεται με βιοχημική αντίδραση εντός του κυττάρου που συνηθέστερα έχει σαν αποτέλεσμα την παραγωγή μικρών μορίων που καλούνται β αγγελιοφόροι. 

Αυτοί επιδρούν σε πρωτεϊνες, ένζυμα ή διαύλους ιόντων και προκαλούν σειρά αντιδράσεων στο εσωτερικό του κυττάρου

 

Στους ίδιους υποδοχείς  δεσμεύονται επίσης και τα φαρμακα που προκαλούν αντίστοιχες διεργασίες με τα επιθυμητά αποτελέσματα 

Εάν τα φάρμακα είναι συγκεκριμένα επιδρούν σε έναν υποδοχέα, ή σε περισσότερους αν όχι έχουμε σχετική εκλεκτικότητα

Ακόμα η συγγένεια και η δραστικότητα του καθορίζονται από την χημική του δομή

Τα φάρμακα, εάν ανήκουν στους αγωνιστές, ενεργοποιούν την επιθυμητή απόκριση 

αν ανήκουν στους ανταγωνιστές μειώνουν την δράση των ορμονών και διαβιβαστών

Τα μόρια  προσδένονται στην κυτταρική μεμβράνη σε συγκεκριμένες θέσεις  (υποδοχείς) ώστε να επιτελέσουν μια φυσιολογική λειτουργία (ενδογενείς αγωνιστές) . Στις ίδιες  ή σε αντίστοιχες θέσεις προσδένονται και τα φάρμακα άλλωτε σαν αγωνιστές που ενισχύουν την διαβίβαση εφόσον αυξάνουν την αναλογία των ενεργοποιημένων υποδοχέων,  άλλωτε σαν αλλοεστερικοί ανταγωνιστές, γιατί συνδέονται σε διαφορετικές θέσεις 

 Όμως μπορεί τα φάρμακα να λειτουργήσουν και σαν ανταγωνιστές όταν συνδεθούν λόγω χημικής συγγένειας με το υποδοχέα, ώστε να εμποδίσουν την σύνδεση και την δράση του ενδογενούς αγωνιστή (αγγελιοφόρου ή ορμόνης)

Παράδειγμα αγωνιστών. 

NORDEFRINEΦάρμακο Συμπαθομιμητικά: Αγωνιστές των αδρενεργικών υποδοχέων. Ορμόνες Αδρεναλίνη και νοραδρεναλίνη. Έχουν στερεοισομερία και συμπεριφορά που μοιάζει με την νοραδρεναλίνη. Διαθέτουν φαινολικά υδροξυλια ένα, δυό η περισσότερα. Συνηθως περιλαμβάνουν μια αμινομάδα και ένα υδροξυλιο σε β θέση ως προς την αμινομάδα. Ορισμένα από τα φάρμακα ατά είναι  το Nordefrin, to dihydroxyephedrine, dopamine, penylephrine, synephrine κ.α

Αποτέλεσμα εικόνας για nordefrinΑποτέλεσμα εικόνας για noradrenaline

Η NORDEFRINE και  Νοραδρεναλίνη έχουν παρόμοιο συντακτικό τυπο και αντίστοι δράση

Παράδειγμα ανταγωνιστών: Αντιχολινεργικά. Ανταγωνιστές τς ακετυλοχολινης

Benactyzine  Βενζυλικός εστέρας της διαιθυλανινοαιθανόλης , ανηκει στα ηρεμηστικα. Ανταγωνιστης του νευροδιαβιβαστη Ακετυλοχολινη

Αποτέλεσμα εικόνας για benactyzine Αποτέλεσμα εικόνας για ακετυλοχολίνη

Αγωνιστική και  Ανταγωνιστική δράση της ουσίας υπερικίνης σε ένζυμα  (ουσία του φυτού βάλσαμου)

Αποτέλεσμα εικόνας για υπερικίνη δράση στους υποδοχείςΗ υπερικίνη   που είναι μια ναφθοδιαθρόνη , παράγωγο της ανθρακινόνης,με  μόριο που στρέφεται ελικοείδώς, είναι ισχυρός αναστολέας των αμινοοξειδασών ΜΑΟ που είναι ένζυμα που σχετίζονται με την αποικοδόμηση νευροδιαβιβαστών όπως της σεροτονίνης, αδρεναλίνης, νοραδρεναλίνης, μελατονίνης κ.α. στην συναπτική σχισμή

 Δεσμεύεται σε υποδοχείς 5-ΗΤ της σεροτονίνης  των οποίων τον αριθμό αυξάνει (αγωνιστής)

ακόμα, δεσμεύεται  και σε υποδοχείς του GABA (ανταγωνιστής) του οποίου αναστέλει την δράση ώστε διαβιβαστές όπως η σεροτονίνη παραμένουν στην συνσπτική σχισμή μεγαλύτερο διάστημα (αντικαταθλιπτικό).

 

Φαρμάκα που δρουν σε διαύλους ιόντων

Περίπου 13% των σημερινών φαρμάκων δρουν σε διαύλους ιόντων

Οι δίαυλοι ιόντων είναι πολύπλοκες διαμεμβρανιακές πρωτείνες που σχηματίζουν πόρο στην μεμβράνη με  είσοδο από τον οποίο μπορούν να εισέρονται ιόντα στο κυτταρο. Υπάρχουν  δυο είδη ιοντικών διαύλων, ανάλογα με το ερέθισμα που απαιτείται για την ενεργοποίησή τους: Αυτοί που ενεργοποιούναι με πρόσδεμα (διαβιβαστές , ορμόνες κ.α.) και άλλοι με μεταβολή της διαφοράς δυναμικού της μεμβράνης . Τα φάρμακα επιρρεάζουν την πρώτη κατηγορία διαύλων  που κυρίως συναντάμε στο νευρικό σύστημα . Συνήθως προκαλούν αύξηση ή μείωση της λειτουργίας τους ή αλλαγή των ιδιοτήτων και χαρακτηριστικών τους.

Παραδείγματα 

Ανταγωνιστίκή δράση:  Φάρμακα που δρουν στα κανάλια Νατρίου εμποδίζοντας την διέλευση ιόντων  χρησιμοποιούνται σαν τοπικά αναισθητικά, όπως η ψιλοκαϊνη, η τετρακαϊνη, Συνδέονται με ένα ενδοκυτταρικό τμήμα του διαύλου νατρίου και εμποδίζουν την διέλευση ιόντων νατρίου και την αποπόλωση

 

 

Η προκαϊνη : Συνθετικό φάρμακο. Τοπικό αναισθητικό με αργή έναρξη και μεγάλη διάρκεια δράσης. Χρησιμοποιείται σαν αγγειοπροστατευτικό

 

Περιπτώσεις  φάρμακων που δρουν σε ένζυμα για την μεταγωγή του σήματος μέσα στο κύτταρο

 Δράση του φαρμάκου στα ένζυμα: Αναστολή της δράσης ενζύμου

 

Image result for ομάδες φαρμάκων με την ίδια χημική κατασκευήΤο φάρμακο συνδέεται με το ένζυμο και αναστέλει την δράση του, με τους παρακάτω τρόπους

α Ανταγωνιστικά, όταν συνδέεται σε ενεργό κέντρο του ενζύμου ή γενικά σε περιοχή που πρέπει να συνδεθεί το υπόστρωμα και έτσι εμποδίζει την σύνδεση του.

β. Μη Ανταγωνιστικά, όταν συνδέονται σε άλλη θέση από το ενεργό κέντρο, προκαλούνται όμως κάποιες μεταβολές στην στερεοχημεία του ενζύμου που δυσκολεύουν την πρόσδεση του υποστρώματος  Εδώ συνήθως η δομή του φαρμάκου δεν μοιάζει με αυτήν του υποστρώματος

γ. Οι συναγωνιστικοί αναστολείς που σχηματίζουν σύμπλοκο με το σύμπλοκο ενζύμου -υποστρώματος και εμποδίζουν έτσι την διάσπασή του σε προϊόντα

Image result for angiotensin peptide chain inhibits ACE chemical structure

 

 

Ένζυμα των πρωτεινικές κινάσων

Ανταγωνιστικη δραση:   Από τα ένζυμα που στοχεύουν τα φάρμακα τα σημαντικότερα είναι οι κινάσες που σχετίζονται με την φωσφορυλίωση και κυρίως των πρωτεινών. Τα φάρμακα αυτά, αποτελούν την δεύτερη σημαντική κατηγορία μετα τα φάρμακα που στοχεύουν στις διαμεμβρανιακές πρωτείνες. 

Οι κινάσες πρωτεινών, καταλύουν την μεταφορά της τελικής φωσφορικής ομάδας του ATP σε  συγκεκριμένες πρωτείνες, το οποίο επιρρεάζει τις κυτταρικές λειτουργείες. Ένας από τους τρόπους που δρουν τα φάρμακα αυτά είναι να αναστέλλουν την δράση συγκεκριμένων  κινασών σαν ανταγωνιστές τους. 

Σημειωτέον ότι η φωσφορυλίωση συντελεί στην ενεργοποίηση διεργασιών, τα φάρμακα αυτά αναστέλοντας την δράση ορισμένων κινασών επομένως την φωσφορυλίωση πρωτεϊνών- ενεργοποίηση μηχανισμών, χρησιμοποιούνται σαν αντικαρκινικά Π.χ.  Η αναστολή της  ενδοκυτταρικής  Abl-Bcr πρωτεινικής κινάσης υπεύθυνης για την εμφάνιση της λευχαιμίας.

Image result for πρωτεινικές κινάσες

Σημείωση:Η φωσφορυλίωση των πρωτεινών με την βοήθεια των κινασών γίνεται συνήθως στα αμινοξέα των πρωτεινών σερίνη και θρεονίνη

Παράδειγμα αναστολής φωσφορλίωσης πρωτεϊνών

Ανταγωνιστική δράση του φαρμάκου  tylophorine σε ένζυμα

Το φάρμακο tylophorine παράγωγο φαινανθρενίου αναστέλλει την αγγειογένεση σε νεοπλασματικά κύτταρα καθώς και τον πολλαπλασιασμό, την μετανάστεση,και τον σχηματισμό σωλήνων ενδοθηλιακών κυττάρων.

Αναστέλει άμεσα την δραστικότητα της κινάσης τυροσίνης SYK. Αυτη απαντάται σε όλα τα κυτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και είναι σημαντικός έκφρασης μεταγωγής σήματος.

 τ3ο VEGFR2 . Αποτέλεσμα εικόνας για tylophorine σαν αντικαρκινικο

Ανασταλτική δράση της ουσίας υπερικίνης από το φυτό βάλσαμο σε ένζυμα

Η υπερικίνη , που είναι μια ναφθοδιαθρόνη, ένα παράγωγο ανθρακινόνης, με μόριο που στρέφεται ελικοείδώς, είναι ισχυρός αναστολέας των αμινοοξειδασών ΜΑΟ που είναι ένζυμα που σχετίζονται με την αποικοδόμηση νευροδιαβιβαστών όπως της σεροτονίνης, αδρεναλίνης, νοραδρεναλίνης, μελατονίνης κ.α. στην συναπτική σχισμή

Ακόμη η υπερικίνη  αναστέλλει και άλλα σημαντικά ένζυμα όπως  την πρωτεινική κινάση PKC την β υδροξυλάση της ντοπαμίνης, , την αντίστροφη μεταγραφάση,  την τελομεράση, το κυτόχρωμα P450 (κυτοχρώμα P450) 

tylophorine

 

 

 

Φάρμακα που έχουν δράση σε ένζυμα -μεταφορείς  μεταφορείς ουσιών  

Η μεταφορά του φαρμάκου στο σημείο δράσης συμβαίνει με τα ίδια ένζυμα του οργανισμού που γενικότερα συνδέονται και μεταφέρουν χρήσιμα θρεπτικά, κυτταρικά απόβλητα ξένες ουσίες που έχουν εισέλθει στον οργανισμό με στόχο τον μεταβολισμό τους κυρίως. Τέτοιες ουσίες είναι τα κυτοχρώματα P450, οι S τρανφεράσες της γλουταθειόνης, η υδρόλυση εποξειδίου, η γλυρονοζυλοτρανσφεράση και άλλα. 

Η λειτουργία πρωτεϊνών απαιτεί πολύ συχνά  πολλές πρωτεϊνες να αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους ώστε  και να σχηματίζουν σύμπλοκά

Η λειτουργία της πρωτεΐνης μπορεί προσωρινά να ανασταλεί με αλληλεπίδραση με άλλη πρωτεΐνη, για παράδειγμα, με σύνδεση με ανασταλτικές υπομονάδες. Οι πρωτεϊνες που επιρρεάζουν την ενδοκυτταρική κυκλοφορία,έχουν κάποιες ομοιότητες με τις τσαπερόνες για παράδειγμα η επίδρασή τους είναι  προσωρινή.

Η σύνδεση τροποποιητικών πρωτεϊνών με αυτές εξαρτάται από αν η μεταφορική πρωτεϊνη-στόχος έχει υποστεί κάποια τροποποήση π.χ. φωσφορυλίωση μέσω πρωτεϊνικών κινασών

ΣΕ ορισμένες περιπτώσεις τα φάρμακα επιδρούν στους μεταφορείς αυτούς

Tο ένζυμο μεταφορέας αυξάνει την ταχύτητα με την οποία μεταφέρεται το φάρμακο και αυτό αυξήσει ή να ελλατώσει ή να αυξήσει τις βιολογικές επιδράσεις του φαρμάκου του οργανισμού

Στην περίπτωση μεταφοράς σεροτονίνης στο κύτταρο,  ( ορμόνη που ευθύνετι για ευχαρίστηση και ικανοποίηση)  φάρμακα αντικαταθλιπτικά, στοχεύουν 

https://nemertes.lis.upatras.gr/jspui/bitstream/10889/10557/1/intracellular_communication.pdf

 

Περιπτώσεις  φάρμακων που δρουν σε πυρηνικούς υποδοχεις και στο ίδιο το DNA

Στην κατηγορία αυτή εντάσσονται τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα. 

Ο τρόπος δράσης τους γίνεται με τους εξής τρόπους

Επίδραση στον πυρήνα με : α. Απευθείας σύνδεση με το DNA με ομοιοπολικό δεσμό β. Αλκυλίωση του DNA με αλκυλιωτικά μέσα

Επίδραση ουσιών -φαρμάκων που παρεμβαίνουν στον μεταβολισμό των καρκινικών κυττάρων 

Φάρμακα που εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων (αντιμιτωτικά)

Αντικαρκινικά αντιβιωτικά

Άλλα αντινεοπλασματικά φάρμακα

Οι πυρηνικοί υποδοχείς βρίσκονται εντός του κυττάρου στην πυρηνική μεμβράνη και σε συνδυασμό με πρωτείνες ρυθμίζουν την γονιδιακή έκφραση, συνδεόμενοι με το DNA.

 Πολλά αντικαρκινικά, αντιβιοτικά και αντιιικά φάρμακα με  στόχο  το DNA  συνδέονται στις αύλακες ή παρεμβάλονται στις βάσεις

Σε τι οφείλονται οι παρενέργειες των φαρμάκων

.Τα μόρια των  φαρμάκων  σε πολλές περιπτώσεις δεν συνδέονται μόνο με έναν μοριακό στόχο αλλά με περισσότερους ασκώντας έτσι και άλλες δευτερεύουσες επιδράσεις (παρενέργειες) κάποιες από τις οποίες είναι ανεπιθύμητες.  Όμως κάποιες άλλες περιπτώσεις συντελούν σε συνεργεία των δράσεων και ευκολότερη θεραπεία. 

 

Δήμητρα Σπανού

ΠΗΓΕΣ

https://repository.kallipos.gr/bitstream/11419/4313/1/02_chapter%2006.pdf

https://www.msdmanuals.com/professional/clinical-pharmacology/pharmacodynamics/drug%E2%80%93receptor-interactions

https://www.didaktorika.gr/eadd/handle/10442/29308

https://en.wikipedia.org/wiki/Benactyzine

https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%91%CE%BA%CE%B5%CF%84%CF%85%CE%BB%CE%BF%CF%87%CE%BF%CE%BB%CE%AF%CE%BD%CE%B7

https://www.iatronet.gr/iatriko-lexiko/farmakologiki-drasi.html

https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A5%CF%80%CE%B5%CF%81%CE%B9%CE%BA%CE%AF%CE%BD%CE%B7

https://www.iatronet.gr/ygeia/pathologia/article/34165/valsamoxorto-se-poies-pathiseis-xrisimopoieitai.html

https://el.wikipedia.org/wiki/%CE%A6%CE%B1%CF%81%CE%BC%CE%B1%CE%BA%CE%BF%CE%B4%CF%85%CE%BD%CE%B1%CE%BC%CE%B9%CE%BA%CE%AE

https://users.auth.gr/vdem/BasikesArxesSxediasmou&Anapty3hsFarmakwn.pdf
https://en.wikipedia.org/wiki/Benactyzine

https://195.134.76.37/chemicals/chem_penicillin.htm

https://users.auth.gr/vdem/BasikesArxesSxediasmou&Anapty3hsFarmakwn.pdf

https://eclass.duth.gr/modules/document/file.php/ALEX01117/Antibiotics%20%5B%CE%9B%CE%B5%CE%B9%CF%84%CE%BF%CF%85%CF%81%CE%B3%CE%AF%CE%B1%20%CF%83%CF%85%CE%BC%CE%B2%CE%B1%CF%84%CF%8C%CF%84%CE%B7%CF%84%CE%B1%CF%82%5D.pdf

Οι εναλλασσόμενες μονάδες NAM και ΝΑG της πεπτιδογλυκάνης

συνδέονται μεταξύ τους με  a β-(1,4)-γλυκοζιτικούς δεσμούς.

Μηχανισμός δράσης της πενικιλλίνης [Αναφ. 8]

Ο μηχανισμός της αντιβιοτικής δράσης της πενικιλλίνης είναι ουσιαστικά ίδιος με τον μηχανισμό δράσης όλων των αντιβιοτικών β-λακτάμης. Η δράση αυτής της οικογένειας αντιβιοτικών βασίζεται στην παρεμπόδιση του σχηματισμού του "ανθεκτικού" τοιχώματος-θώρακα των βακτηρίων, το οποίο αποτελείται από πεπτιδογλυκάνη (peptidoglycan), ενός δισδιάστατου πολυμερούς που μοιάζει με πλέγμα και αποτελείται από παράλληλα μόρια πολυσακχαρίτη τα οποία συνδέονται μεταξύ τους με πεπτιδικές αλυσίδες.

Ο πολυσακχαρίτης της πεπτιδογλυκάνης αποτελείται από τις εναλλασσόμενες μονάδες αμινοσακχάρων:   Ν-ακετυλομουραμικό οξύ (NAM) (από το murus: λατ. τείχος) και Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη (NAG). Σε κάθε "μονάδα" ΝΑΜ είναι συνδεμένο ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 3 έως 5 αμινοξέα. Η σύνδεση των αλυσίδων των πολυσακχαριτών αυτών γίνεται μέσω των πεπτιδίων αυτών, δηλαδή με σταυροδεσμούς (crosslinks) πεπτιδικών γεφυρών, που "δένουν" μεταξύ τους με τη βοήθεια του ενζύμου DD-τρανσπεπτιδάση (DD-transpeptidase).

 

Δράση της πενικιλλίνης. Η πενικιλλίνη, όπως και όλα τα άλλα αντιβιοτικά β-λακτάμης αδρανοποιούν την DD-τρανσπεπτιδάση. Η πενικιλλίνη, μέσω του β-λακταμικού τμήματός της, "μιμείται" το καταληκτικό τμήμα D-αλανυλο-D-αλανίνης της πεπτιδικής αλυσίδας, το οποίο κανονικά συνδέεται με το δραστικό τμήμα του ενζύμου. 'Ετσι επέρχεται μια σταθερή σύνδεση της πενικιλλίνης με την DD-τρανσπεπτιδάση, η οποία αδρανοποιείται, διακόπτεται ο σχηματισμός πεπτιδογλυκάνης και εξασθενίζει το κυτταρικό τοίχωμα του βακτηρίου, αφού δεν μπορεί να αναπληρώσει τα σημεία φθοράς του.

 

Η ικανότητα ενός φαρμάκου να επηρεάζει έναν δεδομένο υποδοχέα σχετίζεται με τη συγγένεια του φαρμάκου (πιθανότητα του φαρμάκου που καταλαμβάνει έναν υποδοχέα σε οποιαδήποτε δεδομένη στιγμή) και την εγγενή αποτελεσματικότητα (εγγενής βαθμός δραστικότητας στον οποίο ένας συνδετήρας ενεργοποιεί τους υποδοχείς και οδηγεί σε κυτταρική απόκριση). Η συγγένεια και η δραστικότητα του φαρμάκου καθορίζονται από τη χημική του δομή.

Το φαρμακολογικό αποτέλεσμα προσδιορίζεται επίσης από τη διάρκεια του χρόνου που διατηρείται το σύμπλεγμα φαρμάκου-υποδοχέα (χρόνος παραμονής). Ο χρόνος ζωής του συμπλόκου φαρμάκου-υποδοχέα επηρεάζεται από δυναμικές διεργασίες (μεταβολές διαμόρφωσης) που ελέγχουν τον ρυθμό σύνδεσης φαρμάκου και διάσπαση από τον στόχο. Ένας μεγαλύτερος χρόνος παραμονής εξηγεί ένα παρατεταμένο φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Τα φάρμακα με μεγάλο χρόνο παραμονής περιλαμβάνουν finasteride και δαρουναβίρη . Ένας μεγαλύτερος χρόνος παραμονής μπορεί να είναι ένα δυνητικό μειονέκτημα όταν παρατείνει την τοξικότητα ενός φαρμάκου. Για ορισμένους υποδοχείς, η πρόσκαιρη χρήση ναρκωτικών παράγει το επιθυμητό φαρμακολογικό αποτέλεσμα, ενώ η παρατεταμένη χρήση προκαλεί τοξικότητα.

Οι φυσιολογικές λειτουργίες (π.χ. σύσπαση, έκκριση) συνήθως ρυθμίζονται από πολλαπλούς μηχανισμούς με μεσολάβηση υποδοχέα και διάφορα στάδια (π.χ. σύζευξη υποδοχέα, πολλαπλές ενδοκυτταρικές δευτερεύουσες ουσίες) μπορούν να παρεμβληθούν μεταξύ της αρχικής αλληλεπίδρασης μοριακού φαρμάκου-υποδοχέα και του τελικού ιστού ή απάντηση οργάνου. Έτσι, μπορούν να χρησιμοποιηθούν συχνά αρκετά ανόμοια μόρια φαρμάκου για την παραγωγή της ίδιας επιθυμητής απόκρισης.

Η ικανότητα δέσμευσης σε έναν υποδοχέα επηρεάζεται από εξωτερικούς παράγοντες καθώς και από ενδοκυτταρικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς. Η πυκνότητα του υποδοχέα αναφοράς και η αποτελεσματικότητα των μηχανισμών διέγερσης-απόκρισης ποικίλλουν από ιστό σε ιστό. Τα φάρμακα, η γήρανση, οι γενετικές μεταλλάξεις και οι διαταραχές μπορούν να αυξήσουν (να ρυθμίσουν εκ των προτέρων) ή να μειώσουν (καθοδική ρύθμιση) τον αριθμό και την συγγένεια δέσμευσης των υποδοχέων. Για παράδειγμα, η κλονιδίνη μειώνει τον ρυθμό των υποδοχέων άλφα 2. Έτσι, η ταχεία απομάκρυνση κλονιδίνης μπορεί να προκαλέσει υπερτασική κρίσηΗ χρόνια θεραπεία με β-αναστολείς ρυθμίζει προς τα πάνω την πυκνότητα των β-υποδοχέων. Έτσι, σοβαρή υπέρταση ή ταχυκαρδία μπορεί να προκύψουν από απότομη απομάκρυνση. Η ρύθμιση προς τα πάνω και η ρύθμιση των υποδοχέων επηρεάζουν την προσαρμογή στα φάρμακα (π.χ., απευαισθητοποίηση, ταχυφύλαξη, ανοχή, επίκτητη αντίσταση, υπερηχητικότητα μετά από αφαίρεση).

Οι προσδέτες δεσμεύονται σε ακριβείς μοριακές περιοχές, που ονομάζονται περιοχές αναγνώρισης, σε μακρομόρια υποδοχέα. Η θέση σύνδεσης για ένα φάρμακο μπορεί να είναι ίδια ή διαφορετική από εκείνη ενός ενδογενούς αγωνιστή (ορμόνη ή νευροδιαβιβαστής). Οι αγωνιστές που προσδένονται σε μια γειτονική περιοχή ή σε μια διαφορετική θέση σε έναν υποδοχέα ονομάζονται μερικές φορές αλλοστερικοί αγωνιστές. Επίσης παρατηρείται μη ειδική δέσμευση φαρμάκου-δηλ. Σε μοριακές θέσεις που δεν ορίζονται ως υποδοχείς (π.χ. πρωτεΐνες πλάσματος). Η δέσμευση φαρμάκου σε τέτοιες μη ειδικές θέσεις, όπως η δέσμευση σε πρωτεΐνες ορού, απαγορεύει το φάρμακο να δεσμεύεται στον υποδοχέα και έτσι απενεργοποιεί το φάρμακο. Το μη δεσμευμένο φάρμακο είναι διαθέσιμο για να συνδέεται με τους υποδοχείς και έτσι να έχει ένα αποτέλεσμα.

Αγωνιστές και ανταγωνιστές

Οι αγωνιστές ενεργοποιούν τους υποδοχείς για να παράγουν την επιθυμητή απόκριση. Οι συμβατικοί αγωνιστές αυξάνουν την αναλογία ενεργοποιημένων υποδοχέων. Οι αντίστροφοι αγωνιστές σταθεροποιούν τον υποδοχέα στην αδρανή του διαμόρφωση και δρουν όμοια με ανταγωνιστικούς ανταγωνιστές. Πολλές ορμόνες, νευροδιαβιβαστές (π.χ. ακετυλοχολίνη, ισταμίνη, νορεπινεφρίνη ) και φάρμακα (π.χ., μορφίνη , φαινυλεφρίνη , ισοπροτερενόλη , βενζοδιαζεπίνες, βαρβιτουρικά) δρουν ως αγωνιστές.

Οι ανταγωνιστές παρεμποδίζουν την ενεργοποίηση του υποδοχέα. Η πρόληψη της ενεργοποίησης έχει πολλά αποτελέσματα. Οι ανταγωνιστές αυξάνουν την κυτταρική λειτουργία αν εμποδίζουν τη δράση μιας ουσίας που συνήθως μειώνει την κυτταρική λειτουργία. Οι ανταγωνιστές μειώνουν την κυτταρική λειτουργία αν εμποδίζουν τη δράση μιας ουσίας που συνήθως αυξάνει την κυτταρική λειτουργία.

Οι ανταγωνιστές υποδοχέα μπορούν να ταξινομηθούν ως αντιστρεπτές ή μη αναστρέψιμες. Οι αναστρέψιμοι ανταγωνιστές διαχωρίζονται εύκολα από τον υποδοχέα τους. οι μη αναστρέψιμοι ανταγωνιστές σχηματίζουν έναν σταθερό, μόνιμο ή σχεδόν μόνιμο χημικό δεσμό με τον υποδοχέα τους (π.χ. με αλκυλίωση). Οι ψευδο-μη αναστρέψιμοι ανταγωνιστές διαχωρίζονται βραδέως από τον υποδοχέα τους.

Σε ανταγωνιστικό ανταγωνισμό, η δέσμευση του ανταγωνιστή στον υποδοχέα αποτρέπει τη δέσμευση του αγωνιστή στον υποδοχέα.

Σε μη ανταγωνιστικό ανταγωνισμό, ο αγωνιστής και ο ανταγωνιστής μπορούν να συνδεθούν ταυτόχρονα, αλλά η δέσμευση ανταγωνιστή μειώνει ή αποτρέπει τη δράση του αγωνιστή.

Στον αναστρέψιμο ανταγωνιστικό ανταγωνισμό, ο αγωνιστής και ο ανταγωνιστής σχηματίζουν βραχυχρόνιους δεσμούς με τον υποδοχέα και επιτυγχάνεται σταθερή κατάσταση μεταξύ αγωνιστή, ανταγωνιστή και υποδοχέα. Ένας τέτοιος ανταγωνισμός μπορεί να ξεπεραστεί με αύξηση της συγκέντρωσης του αγωνιστή. Για παράδειγμα, η ναλοξόνη (ένας ανταγωνιστής υποδοχέα οπιοειδών που είναι δομικά παρόμοιος με τη μορφίνη ), όταν χορηγείται λίγο πριν ή μετά από τη μορφίνη , αποκλείει τα αποτελέσματα της μορφίνης . Ωστόσο, ο ανταγωνιστικός ανταγωνισμός της ναλοξόνης μπορεί να ξεπεραστεί δίνοντας περισσότερη μορφίνη .

Τα δομικά ανάλογα μορίων αγωνιστή έχουν συχνά ιδιότητες αγωνιστή και ανταγωνιστή. αυτά τα φάρμακα ονομάζονται μερικοί (χαμηλής αποτελεσματικότητας) αγωνιστές ή αγωνιστές-ανταγωνιστές. Για παράδειγμα, η πενταζοκίνη ενεργοποιεί τους υποδοχείς οπιοειδών, αλλά αποκλείει την ενεργοποίησή τους από άλλα οπιοειδή. Έτσι, η πενταζοσίνη παρέχει αποτελέσματα οπιοειδών, αλλά αμβλύνει τις επιδράσεις ενός άλλου οπιοειδούς αν το οπιοειδές χορηγηθεί ενώ η πενταζοκίνη δεσμεύεται ακόμη. Ένα φάρμακο που δρα ως μερικός αγωνιστής σε έναν ιστό μπορεί να ενεργήσει ως πλήρης αγωνιστής σε ένα άλλο.

 

Τελευταία πλήρης ανασκόπηση / αναθεώρηση Ιουνίου 2019 από τον Abimbola Farinde, PhD, PharmD

Οι εναλλασσόμενες μονάδες NAM και ΝΑG της πεπτιδογλυκάνης

συνδέονται μεταξύ τους με  a β-(1,4)-γλυκοζιτικούς δεσμούς.

Μηχανισμός δράσης της πενικιλλίνης [Αναφ. 8]

Ο μηχανισμός της αντιβιοτικής δράσης της πενικιλλίνης είναι ουσιαστικά ίδιος με τον μηχανισμό δράσης όλων των αντιβιοτικών β-λακτάμης. Η δράση αυτής της οικογένειας αντιβιοτικών βασίζεται στην παρεμπόδιση του σχηματισμού του "ανθεκτικού" τοιχώματος-θώρακα των βακτηρίων, το οποίο αποτελείται από πεπτιδογλυκάνη (peptidoglycan), ενός δισδιάστατου πολυμερούς που μοιάζει με πλέγμα και αποτελείται από παράλληλα μόρια πολυσακχαρίτη τα οποία συνδέονται μεταξύ τους με πεπτιδικές αλυσίδες.

Ο πολυσακχαρίτης της πεπτιδογλυκάνης αποτελείται από τις εναλλασσόμενες μονάδες αμινοσακχάρων:   Ν-ακετυλομουραμικό οξύ (NAM) (από το murus: λατ. τείχος) και Ν-ακετυλογλυκοζαμίνη (NAG). Σε κάθε "μονάδα" ΝΑΜ είναι συνδεμένο ένα πεπτίδιο αποτελούμενο από 3 έως 5 αμινοξέα. Η σύνδεση των αλυσίδων των πολυσακχαριτών αυτών γίνεται μέσω των πεπτιδίων αυτών, δηλαδή με σταυροδεσμούς (crosslinks) πεπτιδικών γεφυρών, που "δένουν" μεταξύ τους με τη βοήθεια του ενζύμου DD-τρανσπεπτιδάση (DD-transpeptidase).