Εισαγωγή

Το ενδοκυνανινοειδές σύστημα (ECS) έχει αναδειχθεί ως ένα σημαντικό νευροδιαμορφωτικό σύστημα τα τελευταία είκοσι πέντε χρόνια. Σχετικά με το θέμα αυτού του ειδικού θέματος της Βιολογικής Ψυχιατρικής, οι διαταραχές του ECS εμπλέκονται σε πολλές ψυχιατρικές διαταραχές, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας. Το ECS αποτελείται από ενδογενή κανναβινοειδή (ενδοκανναβινοειδή), υποδοχείς κανναβινοειδών και τα ένζυμα που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση και αποικοδόμηση των ενδοκανναβινοειδών ( Σχήμα 1 ). Κάθε ένα από αυτά τα στοιχεία θα εισαχθεί σε αυτό το κεφάλαιο, με έμφαση στην πιθανή συμμετοχή τους στην ψύχωση.

 

Ανοίξτε σε ξεχωριστό παράθυρο

Εικ. 1

Επισκόπηση του εντοπισμού των συστατικών του ενδοκυνανινοειδούς συστήματος στη σύναψη

Σχηματικό ενός ανασταλτικού και διεγερτικού τερματικού που συνυπάρχει επάνω στον δενδριτικό άξονα ενός αντιπροσωπευτικού κύριου νευρώνα του φλοιού. Συντομογραφίες: ΑΒΗϋ6, υδρολάση 6 που περιέχει άλφα / βήτα περιοχή. CB 1 , CB 1 υποδοχέας κανναβινοειδούς. CCK, χολοκυστοκινίνη. COX-2, κυκλοοξυγενάση-2.DAGLa, λιπάση διακυλογλυκερόλης α. Μ1, Μ1 μουσκαρινικό υποδοχέα. MAGL, λιπάση μονοακυλογλυκερόλης. mGluR5, μεταβοτροπικό υποδοχέα γλουταμικού 5, NAPE-PLD, προτιμώμενη φωσφολιπάση D από Ν-αραχιδονυλο-φωσφατιδυλο αιθανολαμίνη. PLCβ, φωσφολιπάση Cβ. Ο αυξημένος αριθμός υποδοχέων CB1 στο τερματικό CCK / GABA αντιπροσωπεύει την υψηλότερη πυκνότητα των υποδοχέων CB1 που βρίσκονται σε αυτά τα τερματικά αξόνων.

Τα ενδογενή κανναβινοειδή είναι ενδογενή λιπίδια που εμπλέκουν υποδοχείς κανναβινοειδών (βλέπε παρακάτω), επηρεάζοντας τη συμπεριφορά με τρόπο που τουλάχιστον εν μέρει ανακεφαλαιώνει τις επιδράσεις που παράγονται από τα ψυχοδραστικά συστατικά της κάνναβης, ιδιαίτερα τα Δ-9-THC (-) - trans -Δ9 τετραϋδροκανναβινόλη · ΤΗΟ). Τα πρώτα ανακαλυφθέντα και καλύτερα χαρακτηριζόμενα ενδοκανναβινοειδή είναι το ανανδαμίδιο (αραχιδονιοϋλ αιθανολαμίδιο) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG). Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό αυτών των ενδοκανναβινοειδών είναι ότι οι πρόδρομες ουσίες τους υπάρχουν σε λιπιδικές μεμβράνες. Κατά τη ζήτηση (τυπικά με ενεργοποίηση ορισμένων υποδοχέων συζευγμένων με πρωτεΐνη Ο ή με αποπόλωση), τα ενδοκανναβινοειδή απελευθερώνονται σε ένα ή δύο ταχέως ενζυματικά στάδια και απελευθερώνονται στον εξωκυτταρικό χώρο. Αυτό έρχεται σε αντίθεση με τους κλασσικούς νευροδιαβιβαστές που συντίθενται εν καιρώ και αποθηκεύονται σε συναπτικά κυστίδια.Η ενδογενής αποτελεσματικότητα των ενδογενών κανναβινοειδών κυμαίνεται - 2-AG είναι ένας αγωνιστής υψηλής αποτελεσματικότητας τόσο για τους υποδοχείς CB 1 όσο και για τους υποδοχείς CB2, ωστόσο το ανανδαμίδιο είναι ένας αγωνιστής χαμηλής αποτελεσματικότητας στους υποδοχείς CB1 και ένας πολύ χαμηλός συναγωνιστής αποτελεσματικότητας στους υποδοχείς CB2 ( 1 , 2 ). Έτσι, σε συστήματα με χαμηλή έκφραση υποδοχέα ή όταν οι υποδοχείς ζευγνύονται ασθενώς με μονοπάτια σηματοδότησης, το ανανδαμίδιο μπορεί να ανταγωνιστεί τα αποτελέσματα πιο αποτελεσματικών αγωνιστών ( 3 ). Πρόσθετες ενδογενείς ουσίες (π.χ. βιδρομίνη και αιθέρας 2-αραχιδονουολικής γλυκερόλης ( 4 )) μπορούν να επεκτείνουν το ρεπερτόριο των ενδοκανναβινοειδών, ωστόσο η βιολογία αυτών των ενώσεων δεν είναι τόσο ανεπτυγμένη όσο η βιολογία του ανανδαμιδίου και της 2-AG, έτσι δεν θα είναι εξετάζεται περαιτέρω σε αυτήν την αναθεώρηση. Αυτό το κεφάλαιο θα εισαγάγει τα συστατικά του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και θα συζητήσει το ρόλο τους στη διαμόρφωση της συναπτικής μετάδοσης. Τα κεφάλαια 6 και 8 θα εξετάσουν τις εκτεταμένες λειτουργίες των κανναβινοειδών στη νευρική ανάπτυξη και πώς η διατάραξη αυτών των λειτουργιών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ενός ατόμου να αναπτύξει μια ψυχιατρική διαταραχή.

Οι υποδοχείς κανναβινοειδών

Οι επιδράσεις των ενδοκανναβινοειδών επηρεάζονται κυρίως από τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB 1και CB 2 ( 4 ), με άλλους υποδοχείς (όπως τα κανάλια ΡΡΑΚ και μεταβατικού δυναμικού υποδοχέα (TRP)) (βλέπε παρακάτω)) επίσης μεσολαβώντας σε μερικές ενδοκανναβινοειδείς δράσεις, ιδιαίτερα των ακυλενοανολαμιδίων . Όπως αναλύεται λεπτομερέστερα στο Κεφάλαιο 12, οι πολυμορφισμοί των γονιδίων του συστήματος των υποδοχέων κανναβινοειδών και ενδοκυνανινοειδών συσχετίζονται μεταβλητά με τη σχιζοφρένεια ( 5-8 ) και ενδεχομένως με την ανταπόκριση στα άτυπα αντιψυχωσικά ( 9 ).Τόσο οι υποδοχείς κανναβινοειδών CB 1 όσο και CB 2 είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (GPCR's), οι οποίοι κυρίως ζευγαρώνουν με πρωτεΐνες G των κατηγοριών Gi και Go ( 4 ). Ως εκ τούτου, η ενεργοποίησή τους αναστέλλει τις αδενυλυλικές κυκλάσεις και ορισμένους διαύλους ασβεστίου που εξαρτώνται από την τάση και ενεργοποιεί αρκετές κινάσες ΜΑΡ και ανοσοκατασταλτικά κανάλια καλίου, με ορισμένες μεταβολές ανάλογα με τον συγκεκριμένο τύπο κυττάρου ( 4 ). Έτσι, η ενεργοποίηση των CB1 ή CB2 υποδοχέων ασκεί ποικίλες συνέπειες στην κυτταρική φυσιολογία, συμπεριλαμβανομένης της συναπτικής λειτουργίας, της γονιδιακής μεταγραφής, της κυτταρικής κινητικότητας κλπ. ( 4 ).

Οι υποδοχείς CB 1 είναι άφθονοι στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), ιδιαίτερα στον φλοιό, τα βασικά γάγγλια, τον ιππόκαμπο και την παρεγκεφαλίδα ( 10 ). Η πλειονότητα των υποδοχέων CB1 είναι παρόντες σε ακροδέκτες αξόνων και σε τμήματα προ-τελικού άξονα, ενώ διατηρούν την ενεργή ζώνη ( 11 ) ( Σχήμα 1 ). Οι φλοιώδεις και οι ιπποκαμπικοί υποδοχείς CB 1 είναι ιδιαίτερα εμπλουτισμένοι σε θετικά internurons της χολοκυστοκινίνης (CCK) ( 12-14 ) και εκφράζονται ευρέως σε χαμηλότερα (αλλά σημαντικά σημαντικά από λειτουργική άποψη) επίπεδα στους γλουταμινεργικούς νευρώνες ( 15 ). Οι υποδοχείς CB 1 είναι άφθονοι σε μεσοσπονδύλους νευρώνες τόσο στο ραχιαίο όσο και στο κοιλιακό ραβδωτό σώμα ( 16-18 ). Η έκφραση είναι ιδιαίτερα υψηλή στους άξονες άμεσης οδού, καθώς εισέρχονται στο σφαιρίο του Pallidus προς την ουσία nigra ( 19 ). Οι παρεγκεφαλιδικοί υποδοχείς CB 1 βρίσκονται σε παράλληλες και αναρριχόμενες ίνες, καθώς και σε κύτταρα καλαθιού ( 20 , 21 ). Ενώ το CB 1 έχει ανιχνευθεί σε πολλούς νευρώνες, έχει επίσης αναφερθεί από κάποια ανεξάρτητη ομάδα ( 22-24 ) η λειτουργικά σχετική έκφραση του CB 1 σε νευρογλοιακά στοιχεία.

Οι υποδοχείς CB2 εκφράζονται σε πολύ χαμηλότερα επίπεδα στο ΚΝΣ σε σύγκριση με το CB 1 . Αυτός ο υποδοχέας είναι κυρίως παρόν σε μικρογλοία και αγγειακά στοιχεία ( 25 , 26 ). Ωστόσο, το CB 2εμφανίζεται να εκφράζεται από ορισμένους νευρώνες, ιδιαίτερα κάτω από ορισμένες παθολογικές καταστάσεις (π.χ. τραυματισμό των νεύρων) ( 27 , 28 ), και βλέπε ( 29 ) τη συζήτηση των προειδοποιήσεων για την εξέταση του CB 2 στον εγκέφαλο. Η συσσώρευση στοιχείων γενετικού και ζωικού μοντέλου υποδεικνύει μια σύνδεση μεταξύ υποδοχέων CB2 και αυξημένου κινδύνου για σχιζοφρένεια ( 5 , 30-32 ), ωστόσο αν αυτό οφείλεται στο νευρωνικό CB 2 , στο μικροσκοπικό CB 2 ή στον ρόλο του νευροαναπτυξιακού του CB 2 παραμένει ένα άγνωστο , αλλά σημαντική ερώτηση. Ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον χαρακτηριστικό των υποδοχέων CB2 είναι ότι φαίνεται να είναι ιδιαίτερα επαγώγιμες, με έκφραση στο CB2 να αυξάνεται έως και 100 φορές μετά τον τραυματισμό του ιστού ή κατά τη διάρκεια της φλεγμονής ( 33 ). Παραμένει να καθοριστεί κατά πόσον οι παρατηρούμενες αυξήσεις στο ΚΝΣ του ΚΝΣ οφείλονται σε αυξημένη έκφραση CB2 σε κύτταρα εγγενή στο ΚΝΣ ή είναι αποτέλεσμα μεταναστεύσεως (π.χ. μονοκύτταρα που εκφράζουν CB2) περιφερικών ανοσοκυττάρων στο ΚΝΣ.

Τα κανάλια TRP, ιδιαίτερα το TRPV1, ενεργοποιούνται από το αννανταμίδιο υπό ορισμένες συνθήκες ( 34). Οι σχετικοί ρόλοι των υποδοχέων κανναβινοειδών και των καναλιών TRP στις ενέργειες του αντιανταμιδίου εμφανίζονται μεταβλητές. Το αντιανταμίδιο ενεργοποιεί επίσης τα ΡΡΑΚα και γ, με σημαντικά αποτελέσματα στην μεταγραφή γονιδίου ( 35 , 36 ). Είναι σημαντικό να έχουμε κατά νου ότι η αύξηση του αντιανταμιδίου μειώνοντας την αποικοδόμησή του με αναστολή της αμινοϋδρολάσης λιπαρών οξέων (FAAH) αυξάνει επίσης τα επίπεδα άλλων Ν-ακυλαμιδίων, τα οποία μπορούν να διαμορφώσουν την PPARα ( 37 , 38 ).

Σύνθεση ενδοκανναβινοειδών

Παρά το αννανταμίδιο και το 2-AG που περιέχουν αμφότερα το αραχιδονικό οξύ, οι οδοί σύνθεσης και αποδόμησης τους in vivo είναι σχεδόν εντελώς διαφορετικές και μεσολαβούνται από διαφορετικά ένζυμα ( 39 ). Τα περισσότερα ανανδαμίδια φαίνεται να παράγονται από Ν-αραχιδονυλοϋλ φωσφατιδυλ αιθανόλη (NAPE), ενώ το 2-AG παράγεται από φωσφολιπίδια που περιέχουν 2-αραχιδονυλομάδα, κυρίως φωσφατιδικό φωσφατιδυλο-ινοσιτόλη δις-φωσφορικό που περιέχει αραχιδονυλο ( Σχήμα 2 ). Μια σημαντική θεώρηση στη βιολογία 2-AG είναι ότι, πέραν του ότι χρησιμεύει ως ενδογενής προσδέτης για υποδοχείς κανναβινοειδών, το 2-AG είναι ένα σημαντικό μεταβολικό ενδιάμεσο στη λιπιδική σύνθεση και χρησιμεύει επίσης ως κύρια πηγή αραχιδονικού οξέος στη σύνθεση προσταγλανδίνης ( 40 ) . Έτσι, ο χειρισμός της παραγωγής και της υποβάθμισης 2-AG μπορεί να έχει ευρείες επιπτώσεις που είναι αρκετά ανεξάρτητες από την ECS. Για παράδειγμα, η 2-AG στον εγκέφαλο, το ήπαρ και τον πνεύμονα, αλλά όχι στο έντερο, την καρδιά, το νεφρό ή τη σπλήνα, είναι η κύρια πηγή του αραχιδονικού οξέος που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση των προσταγλανδινών ( 40 ). Μία δεύτερη συνέπεια είναι ότι η μέτρηση των επιπέδων χύδην ιστού του 2-AG είναι έμμεση μέτρηση του "συναπτικώς ενεργού" ή του "ενδιάμεσου" 2-AG, ο οποίος είναι περισσότερο σημαντικός για τη σηματοδότηση του υποδοχέα κανναβινοειδών και μπορεί να μετρηθεί με μεγαλύτερη ακρίβεια με μικροδιαστολή 41 ).

 

Εικ. 2

Πιθανές συνθετικές και αποικοδομητικές οδούς για ανανδαμίδη και 2-AG

Α. Πρωτογενείς συνθετικές οδούς για ανανδαμίδη. Β. Κύριες οδούς αποικοδόμησης για το ανανδαμίδιο. Γ.Πρωτογενείς οδούς συνθέσεως για 2-AG. Δ. Πρωτογενείς οδούς αποικοδόμησης για 2-AG. Εμφανίζονται μόνο μεγάλα μονοπάτια. Περισσότερες λεπτομέρειες μπορείτε να βρείτε στις πρόσφατες αναθεωρήσεις ( 131 - 133). Συντομογραφίες: ΑΑ, αραχιδονικό οξύ. ΑΒΗϋ4, υδρολάση 4 που περιέχει άλφα / βήτα, ΑΒΗϋ6, υδρολάση 6 που περιέχει άλφα / βήτα περιοχή. ΑΒΗϋ12, υδρολάση 12 που περιέχει αλφα / βήτα περιοχή. COX-2, κυκλοοξυγενάση-2. DAG, διακυλογλυκερόλη. DAGL, λιπάση διακυλγλυκερόλης. FAAH, αμινοϋδρολάση λιπαρού οξέος. GDE-1, γλυκεροφωσφοδιεστεράση GDE-1. IP 3 , τρισ-φωσφορική ινοσιτόλη, LPA, λυσο-φωσφατιδικό οξύ, lyso-PLC, προτιμούμενη φωσφολιπάση C από λυσο-φωσφολιπίδια, MAGL, λιπάση μονοακυλικής γλυκερόλης. ΝΑΑΑ, αμινο-υδρολάση Ν-ακυλ αιθανολαμίνης. NAPE-PLD, Ν-αραχιδονυλο-φωσφατιδυλο-αιθανόλη-προτιμούμενη φωσφολιπάση D, PIP 2 , δις-φωσφορικό φωσφατιδυλο ινοσιτόλης, Pi, PO 4 ; PLA 2 , φωσφολιπάση Α2, PLC, φωσφολιπάση C,

Η σύνθεση αντιανταμίδης έχει προταθεί να λάβει χώρα με πολλαπλές οδούς ( Σχήμα 2Α ), πιθανώς αυτό ποικίλει μεταξύ περιοχών του εγκεφάλου και διαφορετικές οδοί μπορεί να ευνοηθούν για διακριτές φυσιολογικές και παθοφυσιολογικές διεργασίες. Πολλές ομάδες έχουν βρει μεταβολές στα επίπεδα αντιανταμίδης και σχετικών ακυλαμιδίων σε σχιζοφρενικά άτομα ( 42-44 ) και αυτό συζητείται λεπτομερέστερα στο Κεφάλαιο 14. Ενδιαφέρον είναι ότι η διέγερση υποδοχέα ντοπαμίνης τύπου D2 αυξάνει τα επίπεδα αντιαμιδίου στους ανταγωνιστές του ραβδωτού σώματος και του CB1 καταστέλλουν την αυξημένη κινητικότητα που παρατηρείται με έναν αγωνιστή υποδοχέα τύπου D2 ( 45 ). Έτσι, η διασαφήνιση των συνθετικών μονοπατιών της ανδανάμης μπορεί να είναι σημαντική για την κατανόηση της αιτιολογίας της σχιζοφρένειας. Έχουν προταθεί τέσσερις οδοί για τη σύνθεση αντιανταμίδης: NAPE-PLD ( 46 ), NAPE-φωσφολιπάση C (PLC) ακολουθούμενη από φωσφατάση ( 47 ), διπλή υδρόλυση των ακυλ ομάδων από την φωσφολιπάση Β, ΑΒΗϋ4, ακολουθούμενη από υδρόλυση με GDE1 ) και υδρόλυση μιας ακυλικής ομάδας, ακολουθούμενη από την απελευθέρωση του ανανδαμιδίου με τη δράση ενός lyso-NAPE-PLD ( 49 ) ( Σχήμα 2Α ). Η υδρόλυση του NAPE από μια ειδική φωσφολιπάση D της NAPE ήταν η πρώτη οδός που προσδιορίστηκε για τη σύνθεση της ανκανάμης από τα κύτταρα ( 50 ). Ένα NAPE-PLD διεγερμένο με ασβέστιο θηλαστικών κλωνοποιήθηκε και χαρακτηρίστηκε ( 51 ). Η γενετική διαγραφή του NAPE-PLD έχει μεταβλητά αποτελέσματα στα επίπεδα αντιανταμίδης ( 47 , 52 , 53 ) και η κατανομή NAPE-PLD επικαλύπτει μόνο μερικώς την κατανομή του υποδοχέα CB1. Η επόμενη καλύτερα κατανοητή οδός σύνθεσης αντιανταμίδης είναι η διάσπαση του δεσμού φωσφοδιεστέρα ΝΑΡΕ με μια εκλεκτική ΝΑΡΕ-φωσφολιπάση C (PLC) ακολουθούμενη από αποφωσφορυλίωση του προκύπτοντος φωσφοανανανταμιδίου ( 47 ) για απελευθέρωση του αννανταμιδίου. Αυτό το μονοπάτι έχει μελετηθεί πολύ καλά στα ανοσοκύτταρα. Ωστόσο, μπορεί επίσης να υπάρχει στον εγκέφαλο ( 47 ). Οι υπόλοιπες δύο συνθετικές οδοί έχουν περιγραφεί σε συστήματα έκφρασης, αλλά οι ρόλοι τους στην παραγωγή ανδανιδίου του ΚΝΣ παραμένουν προς διευκρίνιση ( 49 ).

Οι συνθετικές οδοί για 2-AG είναι απλούστερες από εκείνες για το ανανδαμίδιο ( Εικόνα 2C ). Η πλειονότητα των 2-AG φαίνεται να παράγεται με την διαδοχική υδρόλυση μιας ΡΙΡ2 που περιέχει αραχιδονυλο (συχνά 1-στεαροϋλο-2-αραχιδονυλο-σν-γλυκερόλη ( 54 , 55 )) με PLCβ ακολουθούμενη από υδρόλυση της προκύπτουσας διακυλογλυκερόλης με διακυλογλυκερόλη λιπάση (DAGL) ( 56 ). Η πρώτη οδός θα εμπλακεί μετά τη διέγερση των υποδοχέων που ενεργοποιούν το PLC (π.χ. υποδοχείς όπως μεταβοτροπικό γλουταμινικό ομάδας Ι, μουσκαρινικό Μ1 ή Μ3, ορεξίνη Α, κλπ.) Οδηγούν συχνά στην παραγωγή 2-AG. Δύο ισομορφές του DAGL έχουν βρεθεί, DAGLa και DAGLβ ( 57 ). Με βάση τα δεδομένα των ποντικών με νοκ-άουτ, το DAGLα φαίνεται να είναι η ισομορφή που είναι υπεύθυνη για την περισσότερη παραγωγή 2-AG η οποία συμβάλλει στη συναπτική πλαστικότητα του ενήλικου ΚΝΣ ( 58 , 59 ). Ανατομικές μελέτες τοποθετούν υποδοχείς όπως mGluR5 και DAGLα σε μικρή απόσταση μεταξύ τους σε δενδριτικές σπονδυλικές στήλες, προσαρμοσμένες στους προσυναπτικούς υποδοχείς CB1 (60-62).Ενώ η DAGLa φαίνεται να είναι η κυρίαρχη 2-AG που παράγει λιπάση στο ενήλικο CNS, το DAGLβ μπορεί να συνεισφέρει στη συναπτική 2-AG υπό ορισμένες συνθήκες ( 63 ) και παίζει σημαντικό ρόλο στη δημιουργία 2-AG κατά τη διάρκεια ανοσοαποκρίσεων ( 64 ). Μία δευτερεύουσα οδός για σύνθεση 2-AG θα μπορούσε να είναι η διάσπαση του προδρόμου φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης από μία φωσφολιπάση Α, ακολουθούμενη από υδρόλυση του δεσμού φωσφορικού εστέρα με μια λυσο-φωσφολιπάση C, ωστόσο η σημασία αυτής της οδού στον εγκέφαλο παραμένει να καθιερωθεί.

Αποικοδόμηση ενδοκανναβινοειδών

Η αποικοδόμηση αντιανταμιδίου στο ΚΝΣ είναι κυρίως από την ένζυμο αμινο υδρολάση λιπαρού οξέος (FAAH) ( Εικόνα 2Β ) ( 65 ). Όπως υποδηλώνει το όνομά του, το FAAH αποικοδομεί πολλαπλά αμίδια λιπαρών οξέων, συμπεριλαμβανομένου του παλμιτοϋλίου και του ελαοϋλ αιθανολαμιδίου. Αυτό έχει σημαντικές πειραματικές και θεραπευτικές επιπτώσεις καθώς η αναστολή του FAAH αυξάνει τα επίπεδα αυτών των αιθανολαμιδίων, τα οποία έχουν εκτεταμένες δράσεις ανεξάρτητες από τους υποδοχείς των κανναβινοειδών ( 34 , 38 ). Μια δεύτερη οδός για αποικοδόμηση αντιανταμίδης είναι μέσω οξείδωσης από κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2), για τη δημιουργία προσταμιδίων ( Σχήμα 2Β ) ( 66 ). Αυτές οι ενώσεις έχουν ξεχωριστές βιολογικές δράσεις που είναι ανεξάρτητες από τους υποδοχείς κανναβινοειδών, έχουν τη δική τους μοναδική φαρμακολογία και έχουν σημαντικό ρόλο ως θεραπεία για την ενδοφθάλμια υπέρταση ( 66 , 67 ). Οι διαφορές στη δομή μεταξύ αραχιδονικού οξέος και αντιανταμιδίου επαρκούν για να επιτρέψουν την ανάπτυξη αναστολέων COX-2 που αναστέλλουν την οξείδωση αντιανταμίδης χωρίς να επηρεάσουν το σχηματισμό προσταγλανδίνης ( 68 ). Περαιτέρω, το COX-2 είναι αρκετά επιλεκτικό για το ανναμίδιο έναντι άλλων ακυλ αιθανολαμιδίων, οπότε η αναστολή του προσφέρει ένα πιο επιλεκτικό τρόπο αύξησης του αντιανταμιδίου σε σύγκριση με την αναστολή του FAAH ( 69 ). Μία τρίτη πιθανή οδός αποικοδόμησης αντιανταμίδης είναι μέσω αμιδάσης οξέος υδρόλυσης Ν-ακυλενολαμίνης (ΝΑΑΑ) ( Σχήμα 2Β ) ( 70 ). Η αναστολή του FAAH μπορεί να μετατοπίσει τον μεταβολισμό της αντιανταμίδης σε μία από αυτές τις εναλλακτικές οδούς, αλλάζοντας κυτταρικές λειτουργίες που μπορεί να είναι ανεξάρτητες από τη δέσμευση των υποδοχέων κανναβινοειδών.

Τρόπος δράσης

Λόγω των υψηλών ετερογενών συνθέσεων τους, είναι δύσκολο να καθοριστεί ένας μοναδικός μηχανισμός δράσης για τους EO. Πράγματι, ένα μόριο θα μπορούσε να έχει επίδραση σε έναν τύπο όγκου και όχι σε άλλους. Για παράδειγμα, οι Murata et αϊ. [ 9 ] έδειξε ότι η 1,8-cineole / ευκαλυπτόλη προκαλεί απόπτωση ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων κόλου. Αντίθετα, αυτό το μόριο δεν έχει επίδραση στον καρκίνο του προστάτη και στην επιβίωση των κυττάρων του γλοιοβλαστώματος [ 36 ]. Επιπλέον, ανάλογα με τον εμπλουτισμό των δραστικών ενώσεων, θα μπορούσαν να παρατηρηθούν διάφοροι μηχανισμοί, όπως αποτέλεσμα επί του κυτταρικού κύκλου, κυτταρικής ανάπτυξης και / ή απόπτωσης.

Πράγματι, γενικά η βιολογική δραστικότητα ενός ΕΟ σχετίζεται με τη χημική του σύνθεση, με τις κύριες λειτουργικές ομάδες ενώσεων (αλκοόλες, φαινόλες, ενώσεις τερπενίου και κετόνη). Ωστόσο, οι λιγότερο παρούσες ενώσεις θα μπορούσαν επίσης να είναι σημαντικές καθώς τα διάφορα μόρια θα μπορούσαν να συνεργάζονται συνεργιστικά με τις κύριες ενώσεις [ 73 ]. Για παράδειγμα, η απλή έκθεση σε λιμονένιο ή οξεικό λινάλιο που βρέθηκε εμπλουτισμένη σε περγαμόντο ( Citrus bergamia Risso et Poiteau) δεν αναπαράγει την επίδραση του περγαμόντου ΕΟ στην ενεργοποίηση κασπάσης-3, διάσπαση PARP, κατακερματισμό DNA, συρρίκνωση κυττάρου, κυτταροσκελετικές αλλοιώσεις, και αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου [ 74 ]. Παρά το γεγονός αυτό και για μια διδακτική πτυχή, φάνηκε ενδιαφέρον να παρουσιαστούν όμως τα μοριακά αποτελέσματα μερικών παραδειγμάτων απομονωμένων ενώσεων από τους EO.

Συμπέρασμα και μελλοντικές διορθώσεις

Σύμφωνα με την Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας [ 91 ], η εμφάνιση και η θνησιμότητα του καρκίνου αυξάνεται σε όλο τον κόσμο. Οι διάφορες θεραπείες απαιτούν προσεκτική επιλογή ενός ή περισσοτέρων υφιστάμενων τρόπων όπως χειρουργική επέμβαση, ακτινοθεραπεία και συστηματική θεραπεία. Αυτή η επιλογή θα πρέπει να βασίζεται σε στοιχεία της καλύτερης υφιστάμενης θεραπείας, λαμβάνοντας υπόψη τους διαθέσιμους πόρους. Ωστόσο, σε αναπτυσσόμενες χώρες όπως η Μπουρκίνα Φάσο, δεν είναι πάντα δυνατό να υπάρχει σωστή πρόσβαση σε αντικαρκινικά μόρια. Τα φυτά αποτελούν ως εκ τούτου μια πιθανή πηγή ανεύρεσης φαρμάκων και ανάπτυξης χημειοπροφύλαξης ή θεραπείας του καρκίνου [ 92 ].Θα μπορούσαν έτσι να παρέχουν ελπίδα για την εύρεση αντικαρκινικών μορίων διαθέσιμων και αποτελεσματικών για τη θεραπεία ατόμων με καρκίνο ( Εικόνα 5 ). Αυτή η ανασκόπηση δείχνει ότι απαιτούνται όλο και περισσότερες μελέτες για την αντιμετώπιση της αντικαρκινικής δραστηριότητας των ΕΟ, καθώς η φύση αποτελεί πλούσια πηγή βιολογικής και χημικής ποικιλομορφίας. Οι μοναδικές και σύνθετες δομές των φυσικών προϊόντων δεν μπορούν να ληφθούν εύκολα με χημική σύνθεση. Το ενδιαφέρον για την έρευνα των φαρμακευτικών φυτών αυξήθηκε τα τελευταία χρόνια, ειδικά για τη θεραπεία του καρκίνου [ 6 , 93 ]. Η κυτταροτοξικότητα έχει αναφερθεί για πολλές ΟΟΣ [ 94 , 95]. Ωστόσο, πολύ λίγες μελέτες έχουν γίνει για το συνδυασμό των ΕΟ και των κύριων ενώσεών τους για να βρεθούν πιθανά συνεργιστικά ευεργετικά αποτελέσματα, όπως η συσχέτιση της 5-φθοροουρακίλης και της γερανιόλης σε κύτταρα SW620 και Caco-2 του ανθρώπινου καρκίνου του παχέως εντέρου [ 96 ].