Της Δήμητρας Σπανού Καθηγήτριας Χημικού
υπό κατασκευή
- Όταν ένα σηματοδοτικό μόριο έρθει σε επαφή με το κύτταρο-στόχο τότε
- Γίνεται αρχικά η αναγνώριση του σηματοδοτικού μορίου από κάποια περιοχή του κυττάρου (υποδοχέας). Αυτή μπορεί να βρίσκεται στην κυτταρική μεμβράνη ή στο εσωτερικό του κυττάρου
- Στην συνέχεια με συγκεκριμένο κάθε φορά τρόπο, η πληροφορία που φέρει το σηματοδοτικό μόριο θα μεταφερθεί στο εσωτερικό του μορίου και εκεί, θα προκαλέσει την κυτταρική απόκριση ώστε να γίνει η μεταγραφή του σήματος
Υπάρχουν δυο τρόποι μεταγωγής του σήματος στο κύτταρο
Α. εξωκυτταρικός υποδοχέας
Ενεργοποιούν ένζυμα και παράγουν τις επιθυμητές ουσίες
Ο υποδοχέας του σημαοδοτικού μορίου να βρίσκεται στην κυταρική μεμβράνη
Εξωκυτταρικό σήμα έχουμε στις ορμόνες , τους νευροδιαβιβαστές , τα φωτόνια και τα μηχανικά ερεθίσματα ,τις οσμές και ορισμένες γεύσεις
Ειδικά για τις ορμόνες
Αν το μόριο της ορμόνης είναι μεγάλο (όπως στις πεπτιδικές ορμόνες) ή είναι πολικό (την επινεφρίνη) , δεν περνάει μέσα στο κύτταρο, αλλά η πρόσδεση γίνεται σε υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης στο έξωτερικό της
Υδατοδιαλυτά ορμόνες που δεν μπορεί να διέλθουν από την κυτταρική μεμβράνη, περιλαμβάνουν γλυκοπρωτεΐνες, κατεχολαμίνες και ορμόνες πεπτιδίων που αποτελούνται από πολυπεπτίδια , π.χ. θυρεοειδοτρόπου ορμόνης , της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης , ωχρινοποιητική ορμόνη και ινσουλίνη
Η μεγαλύτερη οικογένεια εξωκυττάρικών υποδοχέων είναι η GPCRs. Είναι γνωστοί και σαν 7TM γιατί αποτελούν ται από μια σειρά 7 διαμεμβρανιακών ελικοειδών πρωτεινών και γνωστών σαν 7TM . Στον εξωκυττάριο χώρο βρίσκεται το αμιδικό άκρο ενώ στον ενδοκυττάριο το καρβοξυλικό. Οι έλικες συνέονται μεταξύ τους με τρεις βρόγχους στην εξωτερική πλευρά της μεμβράνης και τρεις στην εσωτερική . Απαντώνται μόνο στα ευκαρυωτικά κύτταρα όχι στα βακτήρια
Σε GPCRs. υποδοχείς εκτός από τις ορμόνες μπορεί ακόμα να προσδεθούν νευροδιαβιβαστές , φερορμόνες , οσμηγόνα μόρια και ενώσεις ευαίσθητες στο φως
Εμπλέκονται επίσης και με πολλές ασθένειες.
Υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός γονιδίων που κωδικεύουν τους GPCRs. υποδοχείς που καταλήγουν και τελικά τοποθετούνται στην κυτταρική μεμβράνη.
Παραδειγματα: ορισμένα κωδικεύουν τους GPCRs οσφρητικούς υποδοχείς, τους γευστικούς GPCRs υποδοχείς πικρής και γλυκιάς γεύσης , τους φωτουποδοχείς (οψίνη) GPCRs. υποδοχείς,, τους μεταβολοτρόπους γλουταμινικού GPCRs. υποδοχείς , τους υποδοχείς χημειοκίνης που δεσμεύουν συνδέτες μεσοκυττάριας επικοινωνίας ανοσοποιητικού τους υποδοχείς ισταμίνης δεσμεύουν ορισμένους φλεγμονώδεις μεσολαβητές , κ.α. ,
Όμως
παρά το ότι ενας αριθμός διαφορετικών ενώσεων προσδένεται στους υποδοχείς αυτούς
Ο μηχανισμός μεταγωγής του σήματος είναι κοινός
Η πρόσδεση των μορίων στους υποδοχείς αυτούς έχει σαν αποτάλεσμα την αλλαγή στην στερεοχημική τους διάταξη
Η παραγωγή κυκλικού AMP (cAMP), δρα ενδοκυτταρικά ως δεύτερο μήνυμα για ογκώδη ή πολικά σηματοδοτικά μόρια (σωματοτροπίνη , επινεφρίνη)
Το ένα άκρο συνδέονται με την κυτταρική μεμβράνη εχουν την υποομάδα α που είναι συνδεδεμένη με διφωσφωρική Γουανoσιίνη (GDP)
Όταν στους 7G διαμεμβρανιακοί υποδοχείς προσδεθεί σηματοδοτικό μόριο (κάτι που γίνεται μέσω των βρόγχων), τότε μεταβάλεται η στερεοχημική διάταξη του υποδοχέα.
...Αλλάζει τους σχετικούς προσανατολισμούς των ΤΜ ελίκων η οποία οδηγεί στη δημιουργία μιας φαρδύτερης επιφάνειας στον ενδοκυττάριο χώρο και στην αποκάλυψη καταλοίπων και άλλων περιοχών των ΤΜ ελίκων, απαραίτητα για τη σηματοδότηση.... (https://slideplayer.gr/slide/2624271/)
Αυτή η αλλαγή στην στερεοχημική του διαμόρφωση έχει σαν αποτέλεσμα να ανταλλάξει το νουκλεοτίιο GDP που είναι συνδεδεμένο στο α άκρο του με το νουκλεοτίδιο GTP (τριφωσφωρική γουανοσίνη)
- Αυτό ενεργοποιεί τον υποδοχέα που μέχρι την πρόσδεση ήταν αδρανής και ακολουθεί μια συνέχεια που μπορεί να είναι:
Ενεργοποίηση μικρών G πρωτεϊνών που έχουν στόχους
1 Διαύλους ιόντων (όπως ο νευροδιαβιβαστής ακετυλοχολίνη που προκαλεί διάνοιξη διαύλων καλίου) με συνέπεια την νευροδιαβίβαση
2. Ορισμένες G πρωτείνες (μετασχηματιστές) ενεργοποιούν μεμβρανικά ένζυμα ( τελεστές) όπως η αδενυλική κυκλάση που καταλύει την παράγωγη του cAMP (cyclic AMP) αλλά και άλλων όπως cGMP IP3 κ.α. (ενισχυτές)
Το κυκλικό ΑΜΡ είναι ένα υδατοδιαλυτό μόριο και προωθεί το σήμα μέσω διάχυσης από την μεμβράνη όπου συντίθεται, σε πρωτεΐνες του πυρήνα, του κυτταροπλάσματος και άλλων οργανιδίων. Έτσι δρα ενδοκυτταρικά σαν δεύτερο μήνυμα, ενεργοποιώντας μία σειρά ενζύμων που θα προκαλέσουν ανάλογες λειτουργίες
Παρόμοιο ρόλο παιζει και ένα δεύτερο κυκλικό μόριο η κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη cGMP
Κατά αντίστοιχο τρόπο, κάποια άλλα μόρια, (όχι απαραίτητα σηματοδοτικά του οργανισμού) , όπως τοξίνες μικροβίων, όταν προσδένονται σε αντίστοιχες περιοχές μπορεί να προκαλέσουν παραγωγή cGMP , που με την μεταγωγή της πληροφορίας στο κύτταρο προκαλεί άλλα φαινόμενα όπως ασθένεια.
Το cAMP, αλλά αντίστοιχα και το cGMP συνήθως ενεργοποιούν ένζυμα όπως οι κινάσες. Αυτές προκαλούν φωσφορυλιώσεις σε ένζυμα. Η φωσφορυλίωση ενός ενζύμου συνδέεται με την ενεργοποίησή του. Έτσι λοιπόν ανάλογα με τα ένζυμα του κυττάρου που φωσφορυλιώνονται παίρνει τον δρόμο της και ολοκληρώνεται η δράση του σηματοδοτικού μορίου, του φωτονίου ή του μηχανικού ερεθίσματος.
Πιο συγκεκριμένα το cAMP ενεργοποιεί την Α κινάση, που φωσφωρυλιώνει ορισμένες ενδοκυττάριες πρωτείνες, σε περιοχές που έχουν αμινοξέα σερίνη και θρεονίνη. Έτσι αλλάζει η δομή και η δράση των πρωτεινών αυτών με ανάλογα αποτελέσματα
μεταβολική ρύθμιση, αναδιαμόρφωση κυτταροσκελετού, μεταγραφική ενεργοποίηση... Π
Οι GPCRs υποδοχείς και οι πορείες που ελέγχονται από αυτούς μπορεί να προκαλόυν μεταβολική ρύθμιση, αναδιαμόρφωση κυτταροσκελετού, μεταγραφική ενεργοποίηση... και τελικά να
εμπλέκονται σε μια σειρά από λειτουργίες όπως η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, των κτύπων της καρδιάς, την πέψη την κυτταρική πυκνότητα, την ομοιόσταση, τις πεπτικές διεργασίες .
Όμως εμπλέκοναι επίσης στην μετάσταση και την ανάπτυξη ορισμένων τύπων όγκων.
|
Οι καθηγητές Hanahan (αριστερά) καιPinckard (δεξιά) σε δημοσίευση της τοπικής εφημερίδας San Antonio Light (31/10/1979) |
Αξίξει εδώ να αναφέρουμε την δράση του PAF που είναι σηματοδοτικό μόριο και δρά στα αιμοπετάλια, σαν παράγοντας ενεργοποίησής τους και που στην ανακάλυψή του πήρε μέρος και ελληνική ομάδα επιστημόνων το 1979
Ο παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων (Platelet Activating Factor, PAF) αποτελεί λιποειδική ένωση που ανήκει στην τάξη των φωσφολιποειδών.
.
- Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις που αυτό δεν ισχύει όπως όταν ο σηματοδότης είναι οσμή, οπότε το παραγώμενο cAMP ενεργοποιεί ιοντικό κανάλι χωρίς την παρέμβαση της κινάσης, όπως η διαβίβαση σήματος από ηλεκτρομαγνητική ακτινοβολία (φωτόνιο)
Στην μεμβράνη των φωτουποδεκτικών κυττάρων (ραβδία, κωνία) του αμφιβληστροειδούς στο μάτι, υπάρχει η ιαμεμβρανιακή πρωτείνη οψίνη, η οποία ενεργοποιείται όταν συνδεθεί με την φωτοαπορροφητική ουσία ρετινάλη για να σχηματίσουν το σύμπλοκο ροδοψίνη. Την ρετινάλη την οποία αντίστοιχα ενεργοποιείται με την επίδραση φωτονίου και από 11-cis ανενεργή μορφή μπορεί να μετατραπεί σε όλο-trans και η μορφή αυτή ενεργοποιεί την ροδοψίνη .Αυτό έχει σαν συνέπεια την ενεργοποίηση της τρανσδουκίνης, μιας G-πρωτεΐνης, και την πρόσδεσης ενός μορίου GTP στην πρωτεΐνη και τον επηρρεασμό της συγκέντρωσης cAMP
( μείωση του cAMP). Αυτό επηρρεάζει διαύλους ιόντων και την νευροδιαβίβαση.
Β. Ενδοκυττάριος υποδοχέας
Ενεργοποιούν συγκεκριμένα γονίδια για την παραγωγή των επιθυμητών ουσιών
Ο υποδοχέας του σηματοδοτικού μορίου να βρίσκεται μέσα στο κύτταρο
Αν πρόκειται για μικρό λιποδιαλυτό μόριο όπως οι στεροειδείς ορμόνες αυτό εισέρχεται ελεύθερα μέσα στο κύτταρο και βρίσκει τους υποδοχείς πρόσδεσης στο κύτταρο
Ειδικά για τις ορμόνες
Αυτοί οι υποδοχείς περιλαμβάνουν εκείνες για τα γλυκοκορτικοειδή , οιστρογόνα , ανδρογόνα , θυρεοειδούς ορμόνης (Τ3),
Στεροειδείς ορμόνες και υποδοχείς, ρυθμίζουν τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων.
Ενδοκυττάριοι υποδοχείς ορμονών και συναφείς υποδοχείς είναι γενικά διαλυτές πρωτεΐνες που βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα στον πυρήνα και στο ενοπλασμαικό δίκτυο
Oταν οι ορμόνες εισέρχονται στα κύτταρα-στόχους, δεσμεύονται με πρωτεΐνες υποδοχέα από ένα σύμπλοκο που ενεργοποιεί την έκφραση του γονιδίου.
Πρωτείνες που μπορεί να επηρρεάσουν την μεταγραφή είναι αυτές που περιέχουν ένα ή περισσότερα πεδία σύνδεσης με το DNA
Ένα παράδειγμα επικοινωνίας των κυττάρων μεταξύ τους με ενδοκυτταρικό υποδοχέα είναι το οιστρογόνο που εκκρίνεται από ωοθήκες και πλακούντα , μεταφέρεται μέσω του αίματος, διασχίζει την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου δέκτη, και δεσμεύεται με τον υποδοχέα οιστρογόνων στο κυττάρου στο κυτόπλασμα . Ο υποδοχέας οιστρογόνου στη συνέχεια πηγαίνει στο πυρήνα του κυττάρου και συνδέεται σε ειδικό σημείο δέσμευσης DNA , αλλάζοντας την μεταγραφική ρύθμιση των σχετικών γονιδίων.
Αντίστοιχη σηματοδότηση που μεταφέρεται από τα σηματοδοτικά μόρια μπορεί να υπάρξει και από περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως λόγου χάρη η ζέστη στα θερμά κλίματα όπως και η ελλάτωση του οξυγόνου (υποξία) ρυθμίζουν με αντίστοιχες διεργασίες τα αυξητικά γονίδια με σκοπό την επιβίωση του οργανισμού σε αυτές τις συνθήκες
Ακόμα πρωτεΐνες- ενεργοποιητές από μικροοργανισμούς, μπορούν να εισέλθουν στον πυρήνα του κυττάρου ξενιστή, και ενεργοποιήσουν την μεταγραφή των γονιδίων των φυτών που βοηθούν στην βακτηριακή λοίμωξη
Τέλος παράγοντες μεταγραφής, που σχετίζονται με την ογκογένεση ή την ογκοκαταστολή , βοηθούν στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου και ρυθμίζουν τις κυτταρικές διαιρέσεις
Από όσο φαίνεται ο παράγοντας μεταγραφής ενεργοποιείται με την σύνδεσή του με ένα σηματοδοτικό μόριο (συνδέτης). Όμως υπάρχουν περιπτώσεις που αυτή η ενεργοποίηση οφείλεται σε φωσφωρυλιώσεις
Πηγές
https://www.experimentalphysiology.gr/UserFiles/Dialekseis/FII_07-08/FII_1o.pdf
Βιολογία Α Γενικού Λυκείου https://ebooks.edu.gr/modules/ebook/show.php/DSGL-A105/43/270,1246/
https://www.biology.uoc.gr/courses/BIO114_BioximiaII/documents/Lecture9.pdf
https://slideplayer.gr/slide/2624271/
https://en.wikipedia.org/wiki/G_protein–coupled_receptor
https://biotech.aua.gr/EPEAEK/site_Biotech/gewp_biot/Mol_Ident/course_material/molrec6_6.htm
https://www.chem.uoa.gr/chemicals/chem_PAF.htm
https://en.wikipedia.org/wiki/Hormone_receptor
https://en.wikipedia.org/wiki/Intracellular_receptor
https://en.wikipedia.org/wiki/Transcription_factor
ακατέργαστο
Ο ρόλος των ορμονών στον οργανισμό
Ρόλος ρυθμιστικός
Οι ορμόνες ρυθμίζουν τα επιθυμητά είπεδα των συγκεντρώσεων ουσιών στον οργανισμό και τις φυσιολογικές λειτουργίες του (ινσουλίνη, γλουκαγόνο, τροφικές κ.α.)
Ρόλος επιτρεπτικός
Οι ορμόνες επιτρέπουν ή όχι να συμβεί μια ενέργεια (όλον ή ουδέν) δηλαδή η θα συμβεί ή δεν θα συμβεί (ρελαξίνη, οιστρογόνα, γλουκαγόνο, γλυκοκορτικοειδή)
Ο βιοχημικός τους δράση
αλλοεστερική δράση
επαγωγή ενζύμων
ενεργοποίηση μιας G-πρωτεΐνης, της τρανσδουσίνης οραση
,απελευθέρωση γκαστδουσίνης (G-πρωτεΐνη) γευση
ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση (η οποία συνθέτει cAMP) μέσω μιας G-πρωτεΐνης που ονομάζεται G olf
καμπουρ
Περιοχή πλούσια σε κυστείνη που συνδέεται με τον πυρήνα
Ενεργός περιοχή το C τελικό άκρο που συνδέεται με την ορμόνη Το σύμπλεγμα ορμόνη-υποδοχέας λειτουργεί σαν παράγοντας μεταγραφής.
Εισέρχεται στον πυρήνα όπου ενεργοποιεί συγκεκριμένα γονίδια (περιοχές του DNA) για την παραγωγή των επιθυμητών ουσιώνομάδα πρωτεϊνών που βρίσκονται στο εσωτερικό των κυττάρων. Αυτοί οι υποδοχείςπου ενεργοποιούνται από την ορμόνη οιστρογόνου ( 17β-οιστραδιόλη ). [1] Δύο κατηγορίες του υποδοχέα οιστρογόνου υπάρχει: ER, η οποία είναι μέλος της πυρηνικής ορμόνης οικογένεια ενδοκυτταρικών υποδοχέων και GPER (GPR30), η οποία είναι μια μέλος της ροδοψίνης -όπως οικογένεια των συζευγμένων με πρωτεΐνη Ο υποδοχέων . Το άρθρο αυτό αναφέρεται στην πρώην (ER).
Μόλις ενεργοποιηθεί από τα οιστρογόνα, το ER είναι σε θέση να μετατοπίζονται μέσα στον πυρήνα και συνδέεται προς ϋΝΑ για να ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των διαφορετικών γονιδίων (δηλαδή είναι ένα DNA δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής ). Ωστόσο, έχει επίσης πρόσθετες λειτουργίες ανεξάρτητα δέσμευσης DNA. [2]
καλσιτριόλη (η δραστική μορφή της βιταμίνης D ) και οι ρετινοειδή ( βιταμίνη Α ).
λειτουργούν μέσω της ενεργοποίησης του γονιδίου. Στοιχεία απόκρισης τους είναι αλληλουχίες DNA (προαγωγείς) τα οποία δεσμεύονται από το συγκρότημα του στεροειδούς δεσμεύεται στον υποδοχέα της. Οι ίδιοι οι υποδοχείς είναι ψευδαργύρου-δακτύλου πρωτεΐνες. [1]
Βιολογία, όγδοη έκδοση (Raven)
Κεφάλαιο 46: Το ενδοκρινικό σύστημα
Μηχανισμός δράσης του λιποδιαλυτό Messengers
https://learn.genetics.utah.edu/content/cells/insidestory/